7例副肿瘤风湿综合征临床分析并文献复习
【摘 要】目的：初步分析和探讨风湿病与肿瘤的相关性，减少临床以风湿症为主要表现的肿瘤漏诊。方法：将2013年至2015年收治的7例副肿瘤风湿综合征患者纳入研究，分析临床表现、实验室指标及影像学检查，初诊风湿性疾病类型和最终原发肿瘤类型。结果：风湿症状多以关节疼痛、肌肉疼痛、皮肤改变等为主要表现，初次诊断的风湿性疾病：骨关节炎1例，类风湿关节炎2例，风湿性多肌痛1例，结缔组织病1例。而在最终罹患恶性肿瘤的患者中，肺部肿瘤最多，其次为胃癌、肾癌及多发性骨髓瘤。结论：多种恶性肿瘤均可出现风湿病表现，对于临床风湿病难以解释的临床表现，常规治疗效果差，即使相关抗体阳性，也需警惕恶性肿瘤的可能，增强对副肿瘤风湿综合征的认识，为隐形肿瘤提供早期诊断的临床线索。
【关键词】 副肿瘤风湿综合征；风湿病；肿瘤；临床分析；文献复习
结缔组织病与肿瘤关系较为密切，国内外多项研究已证实风湿病患者罹患肿瘤的风险增加，尤以肌炎患者多见[1]，部分患者在随后若干年随访过程中确诊为恶性肿瘤。恶性肿瘤多出现关节及肌肉的僵硬、疼痛，并伴有一些不典型皮肤改变等表現，故临床上较难区别。因此，在临床诊疗过程中，了解风湿病表现及恶性肿瘤的相关性显得至关重要。目前称该型疾病为副肿瘤风湿综合征[2]。回顾性分析本院诊治的7例副肿瘤风湿综合征患者的临床资料，现总结报告如下。
1 资料与方法
回顾性分析本院2013年1月1日至2015年12月31日以风湿样症状为首发表现，最终通过病理学、影像学以及其他检查诊断为恶性肿瘤的患者7例。完善患者各种检查，均符合上述诊断要点，但需要排除恶性肿瘤骨关节转移出现骨关节症状的患者和原发于骨关节部位的肿瘤患者。
2 结 果
2.1 一般资料 7例患者中，男4例，女3例；年龄52～65岁，平均（60.86±4.49）岁；从首发症状到确诊时间为1～12个月，平均（5.00±3.59）个
月。其中3例男性有吸烟史，最短20年，最长
30年；2例男性有长期饮酒史，最短20年，最长30年；合并高血压4例，脑梗死1例，糖尿病2例。手术史：1例行声带息肉、甲状腺腺叶、颈部包块切除。
2.2 临床表现 双膝关节疼痛4例，双肘关节疼痛1例，双肩及颈部疼痛3例，双髋疼痛1例，腰背痛2例，双踝关节疼痛1例，发热2例，口眼干1例。
2.3 辅助检查
2.3.1 实验室检查 类风湿因子（RF）阳性2例，其中1例50 U·L-1，1例173 U·L-1；抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性1例273 U·L-1。生化检查：1例血钙升高，1例肌酐升高，尿本周蛋白阴性。其中红细胞沉降率（ESR）增快5例，C-反应蛋白（CRP）升高5例。免疫学检查：ANA 1例1∶320，余ANA、ENA、ANCA均阴性。感染性指标：7例患者结核抗体检查均阴性。肿瘤指标：肿瘤指标异常6例，其中CEA升高5例，细胞角蛋白
19片段升高4例，神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高3例；CA125升高2例，CA19-9升高2例，CA153升高1例，总前列腺特异性抗原（TPSA）升高0例。
2.3.2 影像学检查 7例患者均行肺部CT，其中4例提示肺部占位，1例提示两肺多发转移，2例提示未见肺部占位；1例行全腹部CT提示右肾
占位。
2.4 初次诊断 骨关节炎1例，类风湿关节炎2例，风湿性多肌痛1例，结缔组织病1例。
2.5 原发肿瘤类型 2例确诊为右肺腺癌，1例确诊为胃高中分化腺癌，1例确诊为肾癌，1例确诊为多发性骨髓瘤，1例确诊为低分化非小细胞肺癌，1例确诊为左肺低分化鳞癌。
3 讨 论
副肿瘤风湿综合征总体发生率较低，目前风湿病与肿瘤相关性研究以个案报道或小样本的回顾性分析为主。风湿科门诊以全身关节、肌肉疼痛的患者居多。Rugienė等[3]对3700余例恶性肿瘤患者进行大型队列研究，发现副肿瘤风湿综合征的发生率为2.65%，以老年患者多见，其中以关节炎多见，同时又以不对称性关节炎、不典型雷诺综合征及风湿性多肌痛常见。孙丽荣等[4]报道原发性干燥综合征中恶性肿瘤的发生率为5.9%，皮肌炎和多发性肌炎中肿瘤的发生率为15.6%和8%[5]；
皮肌炎可伴发多种肿瘤如鼻咽癌、肺癌、卵巢癌、肝癌[6]。Bernatsky等[7]报道SLE患者恶性肿瘤的风险增加，包括血液、肺、外阴和甲状腺恶性肿瘤。同样，Parikh-Patel等[8]报道系统性红斑狼疮患者肺、肾、甲状腺和血液恶性肿瘤风险升高。此外，Antonelli等[9]报道系统性红斑狼疮患者甲状腺乳头状癌（PTC）发生率高（3.2%）。Thongpooswan等[10]报道1例混合性结缔组织病（MCTD）患者10年后罹患PTC，认为MCTD可能是静息PTC副肿瘤综合征的初始表现。
综合国内外文献，副肿瘤风湿综合征主要有关节表现、肌肉表现、皮肤表现，以及免疫学异常等。
3.1 关节表现 副肿瘤风湿综合征表现多样[11]，如肥厚性骨关节病、副肿瘤多关节炎、血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（RS3PE）等。而RS3PE多见于，50岁以上的中老年患者，双手呈凹陷性水肿，突发性对称性小关节炎，RF阴性，对激素治疗有效，目前认为是某些恶性肿瘤的早期表现。李桂叶等[12]研究的14例RS3PE患者中5例合并肿瘤，另外3例随访1年后分别出现乳腺癌、直肠癌、肺癌。而筋膜炎-脂膜炎综合征以深部皮下组织肿胀和硬化为特征，可出现关节炎症状，类似于类风湿关节炎或幼年型类风湿关节炎[13]。胰腺癌和胰腺炎可能与之有关[14]。本文患者关节表现较为突出，其中5例出现对称性关节疼痛，2例诊断为类风湿关节炎，1例诊断为风湿性多肌痛，另2例未明确诊断为风湿科疾病。其中3例为肺癌，1例为胃癌，1例为多发性骨髓瘤。
3.2 肌肉表现 多表现为肌肉酸痛、无力，但与炎性肌病不同的是，副肿瘤相关肌肉表现的主要特点为年龄偏大，肌肉表现较重，发展迅速，且远端肌肉受累，吞咽困難等。目前认为，炎性肌病与肿瘤之间存在相关性。Hill等[15]研究小组对来自瑞典、丹麦和芬兰的618例肌炎患者进行跟踪研究，其中198例合并肿瘤，比例高达32.04%。Buchbinder等[16]运用严格的病理学标准对维多利亚以及澳大利亚肌炎进行分类，85例患者中有36例伴发肿瘤，比例高达42.35%。而风湿性多肌痛多见于老年人，表现为全身关节（主要是颈、肩胛肌带、骨盆肌带）和肌肉的酸胀、疼痛及晨僵，中等剂量的醋酸泼尼松治疗效果较好。但其他疾病也会出现类似风湿性肌痛的表现，包括全身性感染和肿
瘤[17]。风湿性多肌痛与肿瘤之间尚存在争议，但风湿性多肌痛的不典型症状可能会提示肿瘤，包括年龄< 50岁，局限性或不对称性受累，以及严重贫血、蛋白尿及对糖皮质激素、非甾体抗炎药治疗无效的患者。而不典型的风湿性多肌痛患者多为肾癌、肺癌、结肠癌，以及多发性骨髓瘤等[18]。本案例中1例患者入院时ESR较高，且具备典型的风湿性多肌痛的关节肌肉晨僵表现，初起使用小剂量激素后，自诉关节肌肉晨僵感、酸胀感明显改善，但第3天疼痛剧烈不能忍受，予非甾体抗炎药并加量糖皮质激素均未见明显缓解，后行全腹部CT及胃镜活检病理后，考虑胃高中分化腺癌。
3.3 皮肤黏膜改变 一些肿瘤患者早期可出现多形性皮肤黏膜损害。周娜等[19]研究的16例副肿瘤综合征患者全部累及口唇、口腔黏膜的痛性溃疡、糜烂以及水疱等，同时部分患者存在肛周、生殖器皮肤黏膜溃烂，而大部分患者多指向血液系统肿瘤。Fukuoko等[20]报道1例类似成人Still病的女性患者，既往有乳腺癌病史，患者突然出现双侧前臂皮疹、间歇热，随后复发皮疹、咽痛、白细胞升高、铁蛋白升高，以及多关节炎，骨髓活检强烈提示巨噬细胞活化综合征，使用激素脉冲治疗后，皮疹、炎症征象、全血细胞减少仍然逐渐进展。最终骨髓病理提示乳腺癌在骨髓中复发引起的类似成人Still病的症状。陈惠霞等[21]报道1例以皮肤损害等为主要表现的硬皮病初诊患者，后经皮肤活检、骨髓穿刺等诊断为多发性骨髓瘤。本案中尚无出现皮疹的患者，可能与入组例数较少有关。
3.4 免疫学指标异常 随着近年来对风湿性疾病认识的不断提高，Zhang等[22]研究发现，以干燥综合征为首发表现的恶性肿瘤患者抗SSB抗体阳性率明显低于单纯性干燥综合征患者。Theander等[23]发现，CD4+/CD8+T淋巴细胞比例下降是原发性干燥综合征合并淋巴瘤的相关高危因素。Baecklund等[24]认为，反映疾病严重程度的各项指标（如ESR、关节数、炎症负荷程度）都是淋巴瘤的独立危险因子，且每项指标的升高都会使淋巴瘤发生的危险增加3～6倍。本文7例患者中有5例出现ESR、CRP升高，且升高比例较大。同样，Solans-Laqué等[25]研究发现，与对照组相比，恶性肿瘤患者更易出现ANA阳性，而该抗体出现后，容易出现骨骼肌肉症状以及副肿瘤风湿综合征。Origuchi等[26]进行了长达7 年的研究，在研究中共有33例患者符合RS3PE的临床特点，确诊后的2年内有8例患者（7男1女）最终发展为肿瘤，并同时指出基质金属蛋白酶-3的升高在其中起着重要作用。杨澜波等[27]研究血清抗转录中介因子1-γ抗体是皮肌炎合并肿瘤敏感和特异的血清学指标。在本案中2例RF阳性患者1例50 U·L-1，
1例173 U·L-1，抗CCP抗体1例阳性为273 U·L-1，1例ANA 1∶320。
3.5 肿瘤指标异常 倪军等[28]发现，以胃泌素释放肽前体（ProGRP）、胞角蛋白21片段抗原（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）的肺癌肿瘤标志物谱保持高特异性的同时，在一定程度上提高了肺癌诊断的敏感性，从而提高了阳性预测值，具有一定的临床辅助诊断价值。虽然单项肿瘤标志物诊断肺癌的特异性较高，但敏感性较低，存在一定的漏诊率。CYFRA21-1主要分布在单层上皮细胞和假复层上皮细胞，其属于中间丝家族蛋白，为可溶性蛋白，正常情况下在外周血中仅低表达。当细胞发生癌变时，肿瘤细胞的坏死溶解使CYFRA21-1释放，使血液中浓度升高，是非小细胞肺癌的首选标志物，特别是鳞状上皮细胞癌。方爱仙[29]研究指出，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE单独检测肺癌的敏感度以CYFRA21-1最高，特异度以CA125最高。CYFRA21-1 + CEA + CA125 + NES联合检测肺癌灵敏度高达92%，以作为高危人群或体检筛查的指标。张晓梅[30]研究指出，CEA、CA724、CA242、CA199在胃癌患者中的表达明显升高，可作为有效的肿瘤标志物多项指标联合检测，可显著提高诊断准确性。5例肿瘤指标异常，其中CEA升高4例，细胞角蛋白
19片段升高5例，神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高3例；CA125升高2例，CA19-9升高2例，CA153升高2例，总前列腺特异性抗原TPSA升高1例。其中1种肿瘤指标升高的有1例，2种肿瘤指标升高的有1例，3种或3种以上肿瘤指标升高的有3例，可见多种肿瘤指标联合检测可更好地早期判断疾病。
一般来说，风湿性症状先于癌症的诊断，因此可作为恶性肿瘤的预后因素。重要的是要认识到哪些临床症状可能表明隐匿性肿瘤，例如急性发作的症状，超出常规范围的年龄，对激素反应差，关节受累的非典型分布和实验室结果异常（持续性贫血、血小板减少症、高丙种球蛋白血症）。临床意识和怀疑是实现精确诊断和隐匿性肿瘤早期检测的关键。
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收稿日期：2017-06-16；修回日期：2017-08-01
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