pN3胃癌的预后分析
[摘要] 目的 本研究通过对pN3胃癌术后患者的生存分析来进一步评估此组患者的预后差异。 方法 回顾性分析1980年1月～2005年12月的胃癌手术患者中成功行R0、D2+且术后经病理证实为胃腺癌，按第七版UICC选取淋巴结转移数目大于6个即pN3，且临床病理学资料、随访资料齐全的病例394例，临床病理因素作为影响预后的因素进行单因素及多因素分析。 结果 总的5年生存率为29%，单因素分析显示肿瘤部位、胃切除方式、侵犯深度、淋巴结送检数目、淋巴结转移数目、淋巴结转移度是影响pN3胃癌预后的影响因子，多因素分析显示胃切除范围和肿瘤是否侵透浆膜是影响预后的独立影响因子。 结论 对于pN3胃癌患者，侵及浆膜及全胃切除者，应给予更加积极的术后辅助治疗及随访观察；对于可行R0切除的患者，应尽量清扫多的淋巴结，改善预后；淋巴结转移度与淋巴结转移数目一样可以作为评估预后的指标。
[关键词] 胃癌；预后；pN3；生存率
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）05（c）-0049-03
UICC自1966年制定TNM分期方案以来，已有接近50年的历史，1997年的第5版开始将淋巴结转移个数作为分级的标准，至2009年第7版分期方案公布，N分期的淋巴结转移个数标准也进行了显著的修改，且仅将M1列为Ⅳ期，新版分期方案对患者预后的预测价值的研究结论普遍一致，即能更加准确地评估预后。2009年的第七版UICC胃癌指南将术后区域淋巴结转移大于6个定义为pN3，并分期上除了M1定义为Ⅳ期、T1N3M0定义为ⅡB期外，其余pN3病例均归于Ⅲ期，其中又根据T分期不同分为ⅢA、ⅢB、ⅢC，本组患者的预后普遍不良，本研究的目的是分析pN3胃癌术后患者的预后，哪些临床病理因素可以进一步指导预后的估计。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1980～2005年在中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科实施胃癌手术的患者共3226例，选取成功行D2+、R0手术、术后病理证实为胃腺癌、且术后检取淋巴结≥15枚、根据第7版UICC定义pN3（转移淋巴结≥7）、pT任意N3M0病例共394例，临床病例资料及随访资料齐全。
1.2 手术标准
（1）根据肿瘤位置及肉眼大体类型决定进行部分胃切除或全胃切除手术；（2）D2标准，根据JGCA2010年第3版胃癌处理规约对淋巴结分组定义及对D2淋巴结清扫范围要求，全胃（1～7，8a，9，10，11p，11d，12a），近端胃（1，2，3a，4sa，4sb，7，8a，9，11p），远端胃（1，3，4sb，4d，5，6，7，8a，9，11p，12a）。
1.3 随访
采用电话、书信方式随访，末次随访日期为2010年12月31日，随访时间60～360个月，随访期间死于非胃癌复发及转移引起的其他疾病者、至随访截止仍存活者列为截尾数据，截尾数据比例为11.6%。
1.4 统计分析
数据分析采用IBM SPSS Statistics 19.0，5年生存率计算采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Log-rank检验。预后因素如下：（1）年龄（<60岁，≥60岁）；（2）性别（男，女）；（3）肿瘤部位（上部癌，中下部癌，弥漫型）；（4）肿瘤大小（<5 cm，≥5 cm）；（5）胃切除方式（部分胃切除，全胃切除）；（6）肿瘤大体类型（Borrmann分型）；（7）组织学类型（分化良好，分化不良）；（8）侵犯深度（未侵及浆膜层，侵及浆膜层）；（9）淋巴结送检数目（<30，≥30）；（10）淋巴结转移数目（7～15，15+）；（11）淋巴结转移度（<0.33，0.33～0.67，>0.67）。
多因素分析在单因素分析有显著性差异的因素中进行，采用COX风险回归模型，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
394例患者的年龄23～83岁，平均55岁，男、女比例为2.4∶1，总的5年生存率为29%，淋巴结清扫数目15～119个，平均26.8个，淋巴结转移数目7～118个，平均14.2个。
单因素分析显示肿瘤部位、胃切除方式、侵犯深度、淋巴结送检数目、淋巴结转移数目、淋巴结转移度在Log-rank检验下对患者生存期的影响差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。
多因素分析在单因素分析有统计学意义的变量基础上进行，胃切除方式和侵犯深度是影响预后的独立影响因素，P < 0.001，见表2。在不包含侵犯深度变量的统计中，淋巴结送检数目、淋巴结转移个数及淋巴结转移度均显示为影响预后的独立影响因子；在不包含胃切除方式的统计中，侵犯深度是影响预后的唯一独立影响因子。
3 讨论
新版UICC对pN分期的定义有显著的修改，由原来的pN1（1～6）、pN2（7～15）、pN3（16+）改为pN1（1～2）、pN2（3～6）、pN3（7+），pN3亚组与pT4亚组中除外pT1N3M0与pT4aN0M0被定义为ⅡB期外，均为Ⅲ期。文献报道接受R0手术的Ⅲ期胃癌的术后5年生存率为38.7%[1]，新版pN3亚组的单独预后分析尚无报道，本研究发现pN3胃癌术后患者的预后较差，总的5年生存率为29%，低于总体Ⅲ期患者预后，全胃切除及侵及浆膜组预后明显不良。
本研究中弥漫型胃癌、近端胃癌行全胃切除比例高，弥漫型胃癌行全胃切除比例为92%，近端胃癌行全胃切除比例为84%，全胃切除后预后明显不佳的根本原因是由于弥漫型胃癌及近端胃癌本身的生物学行为造成的。1964年张荫昌等根据胃癌的生物学特性将胃癌的生长方式分为：团块状生长（massive growth type）、巢状生长（nest growth type）和弥漫生长（diffuse growth type），各种生长方式显示为细胞的分化程度的差别，如团块状生长肿瘤，细胞间关联较紧密，多为高分化性肿瘤，而弥漫生长肿瘤，组织间关联松散，呈单细胞化生长倾向多为低分化肿瘤，而且很明显倾向弥散性生长的肿瘤较倾向于团块生长的胃癌更易发生血行及淋巴转移，弥漫型胃癌在手术中为了达到R0切除，多数选择全胃切除术式。上部胃癌预后差究其原因有如下共识[2-3]：包括胃上部癌相关症状出现晚，且无特异性；胃上部癌有比较高的腹主动脉旁淋巴结转移率；胃上部癌有较强的向近侧浸润的倾向；此外还包括特殊的解剖结构，胃上部癌容易侵犯食管，有食管侵犯的胃上部癌具有癌肿大、浸润深以及淋巴结转移多的特点，胃上部癌切除后切缘癌残留率明显高于胃中下部癌[4]。另外，全胃切除术后并发症发生率高及术后营养不良也是导致预后差的重要因素。
浆膜层受侵犯预后差，在本研究中pN3亚组中同样显示出明显的差异，肿瘤侵犯浆膜层后，腹膜腔内的散落癌细胞，形成亚临床的转移灶或腹膜微转移，造成术后的腹腔复发、转移，影响预后。
淋巴结清扫数目、淋巴结转移个数及淋巴结转移度在本研究的单因素分析中显示为影响预后的影响因子。对于增加清扫淋巴结数目能够改善预后的原因，目前较为公认的结论是微转移理论[5]。常规HE染色对于淋巴结内微小转移灶有时难以发现，pN3胃癌的HE染色转移阴性淋巴结发生微转移的概率较高，清扫淋巴结数目增加，常规HE染色转移阴性淋巴结比例增加的同时，可能含有微转移灶的淋巴结也同样增加，减少了含有微转移淋巴结残留的机会，从而能够改善预后[6]，但应该避免由于过多清扫淋巴结造成的手术时间过长、术后并发症增加；淋巴结转移度（MLR），即阳性淋巴结概率，反映了所有送检淋巴结中HE染色转移阳性淋巴结的比例，与N分期中淋巴结转移个数（N3a 7～15、N3b>15）相似，同样能够评估预后，可以作为N分期的补充参考，有助于克服AJCC/UICC分期系统可能出现的偏倚，众多研究都得出相似结论[7-8]。
综上所述，pN3亚组胃癌预后较差，5年生存率低于总体Ⅲ期胃癌；侵犯浆膜及全胃切除者预后明显不良，全胃切除应作为TNM分期以外评估不良预后的重要指标，此组患者术后应给予更加积极的辅助治疗及随访措施；对于预计N分期为cN3的患者，手术中也应尽量多清扫淋巴结，以改善预后；淋巴结转移度与淋巴结转移数目一样可以作为评估pN3胃癌预后的指标；本研究为回顾性，某些结论尚需前瞻性随机对照研究进一步验证。
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（收稿日期：2013-04-24 本文编辑：郭静娟）