八珍汤对急性白血病化疗后骨髓抑制的疗效观察及部分机制探析
方案主要是蒽环类药物联合阿糖胞苷方案，完全缓解率60%～80%[1]。但化疗后骨髓抑制是急性粒细胞白细胞化疗后最常见不良反应，临床上表现为感染、贫血和出血等症状。西医在治疗上目前尚无特异性方法，如重度贫血给予静脉滴注红细胞或皮下注射促红细胞生成素注射液，存在感染则皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子等，这些方法费用昂贵，存在药物不良反应，限制其广泛运用。而中医药却有独特治疗优势，能降低化疗不良反应，保护骨髓造血功能，防止骨髓抑制，且能调节机体免疫力，增强化疗效果，改善症状，提高生命质量[2]。中医学将此病归属为“虚劳”范畴，因化疗药物为毒邪，侵犯人体后耗气伤阴，损伤气血，致使气血亏虚，化生无源，又化疗药物直接伤及骨髓精气，导致肾虚、精亏、髓耗，本源受损，血生乏源。而脾为气血生化之源，肾主骨生髓，藏精，而精为血之所成也，肾虚则髓海不能满，血不能生。因骨髓抑制发生部位在骨髓，虚损脏腑为脾肾，累及心肝等，故其和脾、肾紧密相关。在治疗上当健脾益肾、益气养血。本次研究采用八珍汤治疗急性白血病化疗后骨髓抑制取得较好效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年5月至2018年12月日照市中医院收治的急性白血病化疗后骨髓抑制患者76例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组38例。对照组中男18例，女20例;观察组中男17例，女21例，其他资料如：年龄、病程、症状积分、HGB、PLT、WBC等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准实施[伦理审批号：2016（伦）审第17号]。
1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《内科学》急性髓系白血病诊断标准，经血常规、骨髓细胞形态学、免疫分型、染色体核型及分子遗传学检查明确白血病类型。骨髓抑制即WBC<4×109/L，粒细胞<2×109/L，HGB<110 g/L，血小板<100×109/L。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行，辨证为“虚劳”，证型为气血亏虚证。主症为神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡或萎黄，次症为畏寒肢冷、纳呆食少、舌质淡、脉沉细无力[3-4]。
1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄18～60岁;3）卡氏评分>60分;4）患者签署知情同意书;5）预期生存期>3个月;6）无严重肝肾、心肺功能异常，能坚持化疗者。
1.4 排除标准 1）既往有骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常综合征病史;2）高白细胞，即WBC>100×109/L;3）存在活性性出血、慢性感染或炎性反应者;4）受试前2周行相关治疗者;5）骨髓移植患者;6）妊娠或哺乳期妇女;7）对中药过敏者。
1.5 脱落与剔除标准 1）自行退出患者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。
1.6 治疗方法 对照组化疗方案为蒽环类+阿糖胞苷为主，IA方案为去甲氧柔红霉素[辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H20040600]10 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～3天;阿糖胞苷（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20054695）150 mg/（m2·d），第1～7天。并必要支持治疗，适当充分水化、碱化、止呕、护胃、护肝等，PLT<20×109/L则输注同型机采血小板，并止血药物;当HGB<60 g/L则输注同型红细胞悬液;中性粒细胞<0.5×109/L則注射重组人粒细胞刺激因子，若感染则予敏感抗菌药物治疗，连续治疗4周。观察组在对照组基础上加用八珍汤治疗，药物组成有党参、白术、茯苓、黄芪各30 g，当归、川芎、芍药、甘草、鸡血藤、何首乌、补骨脂各10 g，熟地黄20 g。并随症加减，如脾虚加薏苡仁、山药、扁豆各10 g，低热加黄柏、地骨皮、知母各10 g，腹胀加陈皮、厚朴各10 g，纳差加麦芽、神曲各10 g，盗汗加浮小麦、麻黄根各10 g，失眠加肉桂、远志各10 g。（所有中药均购自亳州市安博药业有限公司，生产批号28392829）以上药物水煎煮，取汁400 mL，每日1剂，分早晚2次服用，连续治疗4周。
1.7 观察指标
观察2组患者治疗前、完成治疗后血常规、Notch信号通路相关蛋白、生命质量、免疫功能变化并比较，比较2组患者不良反应和骨髓抑制程度情况。
1.7.1 2组患者血常规指标评价 观察2组患者治疗前、完成治疗后血常规指标HGB、粒细胞、PLT、WBC变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用血常规仪器进行。
1.7.2 2组患者Notch信号通路相关蛋白指标评价 观察2组患者治疗前、完成治疗后Notch信号通路相关蛋白变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存。经电泳、转膜、封闭、加一抗、洗膜、加二抗、洗膜、发光，采用OmageJ分析图片条带灰度值[5]。
1.7.3 2组患者生命质量比较 观察2组患者治疗前、完成治疗后生命质量QLQ-C30评分变化并比较。评价指标总共有9个项目，包括躯体、角色、认知、情绪、社会功能等5个功能项目，疲劳、疼痛、恶心、呕吐等4个症状项目。每个项目分成4个等级，1分为无发生，2分为有时发生，3分为经常发生，4分为频繁发生。功能项目评分越高则生命质量越高，症状项目则评分越高则生命质量越低[6]。
1.7.4 2组患者不良反应比较 观察2组患者治疗过程中是否存在感染、电解质紊乱、肝肾功能异常、黏膜损伤、恶心呕吐等不良反应，完成治疗后进行统计[7]。
1.7.5 2组患者免疫功能比较 观察2组患者免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgM、IgE、NK细胞变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测IgA、IgM、IgE，采用流式细胞仪检测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞[8]。
1.7.6 2组患者疗效比较 按照世界卫生组织骨髓抑制标准，观察2组患者完成治疗后骨髓抑制分级保护情况，分为0～Ⅳ级，级别越高则骨髓抑制程度越重[9]。
1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者血常规指标比较 完成治疗后2组患者HGB、粒细胞、PLT、WBC较治疗前均显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.2 2组患者Notch信号通路相关蛋白比较 完成治疗后2组患者jagl、notch2较治疗前均显著下降，观察组完成治疗后numb1、nubm2较治疗前均显著升高（P<0.05），对照组完成治疗后较治疗前numb1、nubm2比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后观察组jagl、notch2显著低于对照组，numb1、nubm2显著高于对照组（P<0.05）。见表3。
2.3 2组患者生命质量指标比较 完成治疗后2组患者疲劳、疼痛、恶心、呕吐积分较治疗前均显著下降，躯体、角色、认知、情绪、社会功能积分较治疗前显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组疲劳、疼痛、恶心、呕吐显著低于对照组，余均显著高于对照组（P<0.05）。见表4。
2.4 2组患者不良反应比较 完成治疗后观察组感染、电解质紊乱、肝肾功能异常、黏膜损伤、恶心呕吐发生率均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。
2.5 2组患者免疫功能指标比较 完成治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+、IgE、IgA、IgM、NK细胞较治疗前均显著升高，CD8+显著下降（P<0.05），而对照组治疗前、完成治疗后比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后观察组CD8+显著低于对照组，余均显著高于对照组（P<0.05）。见表6。
2.6 2组患者骨髓抑制程度比较 完成治疗后观察组骨髓抑制程度0级显著高于对照组，Ⅲ级显著低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表7。
3 讨论
在八珍汤中，以党参和熟地黄为君药，有益气养血功效。党参甘平，归脾肺经，能补中益气生津，补脾养胃、鼓舞清阳、振动中气，且无刚燥之弊，且润肺生津而不犯寒凉、滋胃阴而不湿，养血而不滋腻。熟地黄甘温，归肝肾经，具有补血养阴、填精益髓功效。记载称“填骨髓、长肌肉、生精血、补五脏内伤不足、通血脉、利耳目”，是补虚之要药，以白术、茯苓、当归、白芍、补骨脂为臣药，白术、茯苓能益气健脾渗湿，白术为补气健脾第一要药，两药能防止当归、熟地黄、何首乌等滋腻碍脾，能協助党参健脾补后天作用[10]。当归、白芍能养血和营，和何首乌、熟地黄协调可滋补肝肾、补髓填精、补益精血，达到精血同源。血能化精，精能生髓化血，故精血充盛，抑制骨髓精血复生，补骨脂补肾助阳，阴阳双补。余药均为佐使药，川芎活血行气，能防止补益药物补而滞;鸡血藤活血补血，祛瘀生新，和当归、白芍能活血补血、养血敛阴，和川芎同用能活血行气;黄芪补益脾胃，和当归能补气补血活血，无形之气促有形之血生长，甘草调和诸药，益气和中[11-12]。现代药理学认为，党参能调节脾胃、抗疲劳、增强免疫、促进骨髓造血功能，能促进机体生长、增强机体免疫功能，促进血细胞生成，改善血液系统作用，兴奋中枢神经。白术挥发油能调节胃肠功能，增加机体免疫力，减轻化疗药物不良反应，提高生命质量[13]。茯苓能调节细胞分子分泌，活化巨噬细胞，NK细胞等，强化机体细胞、体液免疫，能逆转肿瘤耐药性。当归能促进造血干细胞增殖，改善造血微环境，抗免疫调节，信号转导通路作用，能加速造血微环境恢复。川芎嗪能促进骨髓内皮细胞表达，血管内皮生长因子磷酸化，改善放射损伤小鼠骨髓微环境，促进造血恢复重建。白芍能增加巨噬细胞吞噬性，拮抗环磷酰胺对外周血T淋巴细胞抑制性，且有止痛、抗炎、保肝作用。熟地黄多糖能抑制全血细胞减少，促进造血干细胞增殖、分化，发挥补血功效[14]。何首乌能促进红细胞生成素受体和转录因子表达，促进骨髓抑制贫血造血功能恢复。黄芪水煎液能刺激造血红系祖细胞增殖分化，促进G0期红系细胞进入S期，恢复骨髓造血功能，改善骨髓髓腔形态学，升高白细胞、单核细胞、红细胞和血小板，诱导骨髓造血功能恢复。鸡血藤促进骨髓增殖，减轻化疗骨髓抑制作用，有抗癌、刺激造血双重作用，减少骨髓抑制性。补骨脂中的香豆素类、黄酮类等有抗肿瘤、免疫调节、雌激素作用，能抗氧化、抗菌和抗抑郁等作用，能通过诱导凋亡、诱导线粒体变性达到抗肿瘤作用[15-16]。
Notch信号通路是一种高度保守通路，是骨髓损伤再修复过程中重要调控通路。Notch信号通过和jagl调控化疗后骨髓抑制造血恢复，且抑制髓系分化，其能参与造血调控，广泛存在各种动物细胞中，对造血系统起重要作用，能调控干细胞增殖、分化，高度表达于造血干细胞，造血微环境中骨髓基质细胞[17]。Numb是一种膜相关蛋白，其不对称分布对细胞分化起关键作用，和肿瘤发生紧密相关，而Notch是一种跨膜受体蛋白，numb和Notch互为拮抗关系，numb通过抑制notch活性来调节细胞不对称关系，numb蛋白位于notch上游，拮抗notch通路活性，numb适活则会引起异常细胞分化、增殖，导致肿瘤形成、骨髓抑制发生[18]。结果显示，经八珍汤治疗后jagl、notch2显著下降，numb1、nubm2显著升高，这说明八珍汤能抑制过度激活notch信号通路，减轻骨髓抑制。
结果显示，八珍汤治疗后患者QLQ-C30評分功能评分显著提高，症状积分显著下降，且血常规HGB、粒细胞、PLT、WBC均显著提高，这和八珍汤能提高免疫球蛋白和T淋巴细胞，免疫力增加有关[19]。且从不良反应上发生率较低，骨髓抑制程度低，可见该汤剂能提高化疗后骨髓抑制病情，能提高疗效。
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（2019-03-06收稿 责任编辑：王明）
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