整合素阻断剂抗肿瘤药物研究进展
文章编号] 2095-0616（2012）21-44-04
Development of integrin inhibitors in antitumor therapy
CHENG Tao HU Jialiang XU Hanmei
College of Life Science and Technology， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China
[Abstract] Integrins are transmembrane glycoprotein receptor on cell surface， which can mediate adhesion between cells and involve in angiogenesis and tumor metastasis. Therefore， integrins are closely related with tumorigenesis and tumor development. Integrin-targeted anti-tumor therapy could effectively inhibit tumor growth and metastasis. This review mainly focused on development of integrin inhibitors in anti-tumor therapy in recent years from aspects of anti-tunor growth， anti-tumor metastasis， anti-angiogenesis and so on. Further more， dual function of doses in integrin-targeted therapy are also discussed.
[Key words] Integrin inhibitor；Anti-tumor；Targeted； Drug
整合素作为黏附分子，可以调节细胞-细胞、细胞-细胞外基质（extracellular matrix，ECM）间的黏附。整合素所介导的肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞及ECM之间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力。
恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时，细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变，从而调节细胞内外的信号转导，进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用，并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现，整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路，促进肿瘤细胞的增殖，并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官，整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]：整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降，异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障，整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达，直接破坏和降解ECM，从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合，有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分，也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 （vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）相互作用，共同促进肿瘤血管新生[4]。另外，整合素还可与纤维粘连蛋白黏附，促进细胞表达Bcl-2蛋白，从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。
由上可见，整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用，以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤治疗的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类：抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。
1 抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物
1.1 去整合素
去整合素（disintegrins）为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称，因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究，国内外已有的相关报道为：台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等，这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇（Gloydius blomhoffi brevicaudus）中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制SSMC7721细胞增殖和迁移，并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以治疗多种相关疾病，但从临床治疗考虑，还需要找到功能特异的去整合素。
1.2 Etaracizumab
Etaracizumab，又被称为MEDI-522或Abegrin，由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达，如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌，临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab治疗高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收，达到有效减少骨转移的作用[8]。