中晚期肿瘤患者营养支持治疗的临床进展
摘 要 中晚期肿瘤患者在经历手术、化疗和放疗后，营养不良是导致其临床结局预后不佳的重要风险因素。恶病质可导致晚期肿瘤患者生存质量下降、死亡率升高、病死率增加以及治疗效果欠佳。通过提供营养支持，能避免肿瘤患者营养不良和体重减轻，满足患者的营养需求，并可预防、延缓肿瘤引起的恶病质的发生。该文综述肿瘤患者的营养与评估以及营养支持的应用进展。
关键词 肿瘤 营养支持 治疗
中图分类号：R73 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）04-0003-04
Clinical progress of nutritional support therapy in patients with advanced cancer
LIN Zaikai1， YIN Baobing2
（1. Department of General Surgery， Jingan District Centre Hospital， Shanghai 200040， China; 2. Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Malnutrition is an important risk factor which results in poor clinical outcomes for patients with advanced cancer after they experience the surgical treatment and chemical/radiation therapy. The cachexia in advanced cancer patients leads to poor quality of life， high mortality and morbidity， and poor treatment responses. Nutrition support therapy in advanced cancer patients can not only provide nutritional support， reverse the nutritional deficits and weight loss， but also prevent and delay the occurrence of cancer-related cachexia. This paper reviews the progress of nutrition and its evaluation， as well as nutritional support therapy in advanced cancer patients.
KEY WORDS neoplasms; nutritional support; therapy
2013年，在美国有166万新发癌症病例，58万患者因癌症而逝去[1]。在疾病过程中，80%的患者有体重减轻和营养不良表现，这是肿瘤治疗的消极因素之一。营养不良可以直接导致肿瘤患者住院时间延长、抗肿瘤治疗敏感性减弱、并发症增加、治疗费用提高、生活质量以及生存率下降[2]。
营养不良导致肿瘤患者体内严重的生理生化改变是治疗失败、生活质量恶化的根源。由于患者体内促炎性细胞因子和宿主代谢之间的相互作用，肿瘤相关的营养不良极易演变成恶病质，因此，根据肿瘤患者的不同临床分期、不同的治疗策略以及营养状况，个体化地制订营养支持计划对患者来说是最佳策略[3]。
肿瘤患者营养不良的特点
肿瘤患者的营养代谢与正常人有很大不同：①基础代谢率增加：能量消耗异常包括消耗增加和低效率的能量利用、肿瘤组织无氧酵解增强，肿瘤通过无氧糖酵解供能迅速增殖，大量乳酸堆积造成对肿瘤细胞有利的环境。②蛋白质代谢异常：与肿瘤生长旺盛相适应的是肿瘤蛋白合成增强和氨基酸分解减弱，随着宿主与肿瘤的相互作用，宿主逐渐表现为结构蛋白更新、肝蛋白合成增加，而骨骼肌合成减少，肌组织萎缩[4]。③脂肪代谢异常：肿瘤患者很大程度上依赖于脂肪氧化供能，导致体内脂肪储存下降、动员增加、血清游离脂肪酸（FFA）氧化供能增加和丙氨酸循环增加[5]。
同时，肿瘤患者体内分泌多种激素、炎性介质等物质，它们相互作用，从而产生癌症恶病质，这些物质相互作用促进糖原异生，限制合成代谢和增加分解代谢，与炎症、急性疾病或创伤有许多相似之处[6]。ω-6脂肪酸衍生的类二十烷酸及代谢产物花生四烯酸等也牵涉恶病质，这些炎症介质作用于健康志愿者亦可导致厌食、消瘦等恶病质症状[7]。
肿瘤患者营养不良的临床表现
肿瘤患者体重减轻程度随癌症的不同亦不同，6个月内体重减轻大于10%通常被认为是严重的[8]，如胰腺癌患者常见[9]。引起体重减轻的原因首先是肿瘤本身及其治疗，其次是宿主对肿瘤引起的炎症反应。肿瘤及其治疗过程造成消化道梗阻、吞咽困难、味觉障碍、早饱、疲劳、疼痛、饥饿和半饥饿可以通过适当的营养辅导解决[10]。但是肿瘤可引起体内细胞因子和其他炎症介质发生变化，如C-反应蛋白增加和分解代谢增加很难用传统的营养支持扭转，临床上称为癌性恶病质[11]。此时，尽管有充足的能量和营养物质供给，癌症恶病质患者的体内仍然存在瘦肉组织分解和有害脂肪生成、碳水化合物无氧代谢。
肿瘤患者营养状况的评估
目前，临床上使用较广泛的粗筛量表有：①总体主观评分法（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）由Ottery根据多伦多小组设计的主观全面评定（subjective global assessment，SGA）修改而成，专用于肿瘤患者以及发现可能发生营养不良的高危患者。②营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）由英国肠外、肠内营养协会多学科营养不良咨询小组开发，是适用于不同医疗机构的营养风险筛查工具，主要用于蛋白质-热量营养不良及其风险筛查，包括体重指数（BMI）、体重减轻、疾病导致进食量减少三方面评估内容，得出总分后分为低风险、中等风险和高风险。③营养风险筛查方案（nutritional risk screening 2002，NRS2002），是2002年由欧洲营养学会提出的成年住院患者营养风险筛查方案，主要评估患者是否有营养风险、程度如何、是否需要营养支持以及预后如何。NRS2002突出的优点在于能预测营养风险，并能前瞻性地动态判断患者营养状态变化，便于及时反馈患者的营养状况，并为调整营养支持方案提供证据。④微型营养评定问卷（mini nutritional assessment，MNA）法是目前国外应用广泛的综合性营养评价方法。该法省略了人体测量和生化检查，主要根据病史和临床检查，最后由评定者根据主观印象进行营养等级评定，A级为营养良好，B级为轻度到中度营养不良，C级为重度营养不良[12]。
恶性肿瘤患者的营养支持
营养支持的实施时机
对预期寿命超过3个月的患者，如存在营养不良或营养风险，结合临床表现即应给予营养支持，主要针对预计口服摄入小于预计能量消耗的60%且多于10 d者，或预计不能进食时间大于7 d者，或已发生体重下降者。主要目的是补足实际摄入与预计摄入的差距，维持或改善营养状况，提供机体每日需要的营养物质。
营养支持的种类
理想的营养支持应当基于对患者营养状况的准确评估，一般包括饮食辅导、口服营养补充剂、肠内营养或全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）。有计划地对患者营养状况进行科学再评估十分必要，将有助于检测支持疗效或更改支持类型，直到患者恢复正常营养状态[13]。肿瘤的营养支持应遵循营养支持的原则，当胃肠道有功能且可以完全使用时，首选肠内营养支持途径，肠内营养的优点是符合生理、保护胃肠道屏障功能、价廉、使用方便。
治疗肿瘤恶病质最好的方法是治愈肿瘤，从而改善由肿瘤和宿主之间相互作用引起的代谢紊乱[14]。当无法达到治愈目的时，只有纠正代谢并增加营养摄入维持机体营养平衡，通过膳食或口服补充或通过人工营养实现。若患者接近生命终点，则不宜再按相关的营养干预准则实施，因营养治疗可能增加代谢负担而加重其病情。对此类患者，大多数可通过提供少量食物和液体以减轻饥饿和口渴症状，经静脉途径给予少量输液，有助于避免脱水引起的神志不清。
免疫营养
中晚期肿瘤患者多伴有营养不良和免疫抑制，针对患者的营养支持应先改善免疫状态。对于肿瘤患者，围手术期可使用含精氨酸、益生菌和ω-3的免疫增强的肠内营养或TPN支持，可使患者的临床结局更佳。Sen等[15]报道中晚期消化道肿瘤患者应用肠内免疫营养，术后感染率明显低于对照组。某些营养物质不仅能防治营养不良，还能以特定的方式刺激免疫细胞增强免疫应答。
综合营养支持治疗
鉴于中晚期肿瘤患者体内复杂的代谢特点，传统单一的营养补充不能满足需求，应联合药物调控恶液质的代谢变化，抑制肿瘤患者的异常炎症反应[16]。临床上联合应用非类固醇药物能减轻急性期蛋白和静息能量消耗，并且保存癌症晚期患者的脂肪量和延长生存期，但不良反应尚不清楚[17]。Hyun等[13]对309例胃肠道肿瘤恶病质患者联合应用非类固醇药物和促红细胞生成素，显示治疗后患者生存期延长，提示营养摄入是影响生存期的次要因素，而以营养摄入和代谢改变为目标的综合治疗方案则更有效。因此，单一的营养支持并不能改善癌症恶病质患者的生存期，而联合应用抗炎和代谢改变药物的治疗方案更有临床价值[18]，将来采取以调节代谢反应介质（如细胞因子和花生四烯酸）为目标的策略可能收效更大[19]。癌症患者通常存在高炎症反应态势，含有丰富的蛋白质补充剂的ω-3多不饱和脂肪酸和抗氧化维生素可以扭转严重的营养不良[20]。
虽然肿瘤恶病质确切的发病机制尚不清楚，但炎症反应导致癌症患者显著的体重减轻是显而易见的，以改善癌症患者生存为目的的营养疗法必须将抑制炎症作为首要目标。ω-3多不饱和脂肪酸能有效抑制全身炎症反应[21]，这在治疗类风湿性关节炎中已充分显示。恶病质动物模型和细胞培养的实验研究表明，抗氧化剂可以减少核因子（NF）-κB的激活和肌肉蛋白质流失。谷氨酰胺是提供谷氨酸的来源，可同时提供甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸，这3个氨基酸均为抗氧化剂生成所必需[22]。
终末期恶性肿瘤患者的治疗
对于终末期恶性肿瘤患者的治疗应以保证生存质量及缓解症状为目的，其中生存质量是营养支持评估中最重要的内容，医师在为患者提供营养及水时，要充分评估此种干预带给患者的影响。大部分资料显示，进展期无法治愈的晚期肿瘤患者不应该补充TPN[23]。荟萃分析显示，予晚期肿瘤患者TPN可导致生存率更低、肿瘤反应率降低和感染率（导管相关败血症已除外）上升。ESPEN和ASPEN推荐的指南对进展期肿瘤患者化疗期间亦不建议使用TPN[24]。
综上所述，营养支持在中晚期癌症患者的治疗中是重要一环，但是肿瘤患者持续的代谢变化导致单一的营养支持策略难以完全成功。各种炎症介质、细胞因子、中枢神经递质、摄食和食欲刺激神经系统等均参与此过程，因此，应用组合治疗的策略成为中晚期肿瘤患者营养治疗的趋势[25]，研究参与癌症恶病质的分子机制将为中晚期肿瘤患者营养不良的治疗提供潜在的治疗靶点。
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（收稿日期：2014-09-01）