除草剂百草枯的毒理作用及急救治疗进展
【关键词】 百草枯；中毒；急救治疗
文章编号：1003-1383(2011)04-0505-03 中图分类号：R 996 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.04.052
百草枯(paraquat，PQ)为有机杂环类触杀、灭生性高毒性除草剂，因其良好的除草效果而被广泛应用，对人畜均有较强毒性，可引起皮肤、肝脏、肺脏、肾脏等全身多个器官不同程度的损伤，由于肺部细胞对其有主动摄取和蓄积作用，使得肺受损最为严重，常导致肺间质水肿及肺纤维化。PQ中毒目前还没有特效解毒药和有效的治疗手段，寻找有效的治疗手段是PQ中毒治疗的研究热点之一。本文对PQ的毒理作用及急救治疗做一综述，旨在为此类患者的早期急救治疗以降低病死率提供参考。
PQ的特性及毒理作用PQ的化学名为1，1-二甲基-4，4-联吡啶，属联吡啶杂环化合物，有二氯化物和双硫酸甲酯盐两种。文献报道，在给予PQ后不同时间内，小鼠出现自由活动减少，濒死时呼吸频率增快、张口呼吸、鼻翼扇动等中毒症状，其LD50为104.72 mg/kg，LD50的95%平均可信限为94.26～116.32 mg/kg，属中等毒性农药类［1］。而大鼠经口LD50二氯化物为155～203 mg/kg，双硫酸甲酯盐为320 mg/kg。PQ对人毒性较高，是人类急性中毒死亡率最高的除草剂，成人估计致死量20%水溶液为5～15 ml或40 mg/kg左右［2］。国外已报告死亡病例多达数百例，多由经口误服致死，其中误服20%水剂30 ml以上的49例全部死亡。国内也有不少急性中毒病例报告，陈三峰等［3］报道26例患者口服浓度为20%的百草枯溶液，量20～100 ml，平均 35.5 ml，其中 20～40 ml 18 例，＞40 ml 8例，结果26例均死亡，平均死亡时间为7 d。PQ可经完整皮肤、呼吸道和消化道吸收，但吸收并不完全，吸收后随血液分布至全身各组织器官，但肺中含量甚高，常大于血中含量的十至数十倍，因此肺损害最严重，可引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变［4］。PQ在体内很少降解，常以完整的原形物随粪、尿排出，少量可经乳汁排出，经口染毒约30%随粪排出，吸收和排出的速度均较快，给狗口服或静注14C甲基百草枯氯化物，中毒后90 min血浆浓度最高，24 h内由肾排出50%～70%；而静注者6 h内从肾排出80％～90%，24 h内几乎排完。PQ对皮肤黏膜有刺激和腐蚀作用，还可引起肺、肝、肾、循环、神经、血液、胃肠道和膀胱等多系统器官损害，由于肺泡细胞对百草枯具有主动摄取和蓄积特性，以肺损害较严重。目前致毒机制尚未阐明，其中自由基对组织的损伤是主要机制之一:百草枯接受电子后，经微粒体还原型辅酶、细胞色素C还原酶等催化下产生有毒的H2O2及O-2、OH等自由基，造成多种组织损害［5］。
毒物的清除百草枯口服吸收迅速，经口吸入PQ后约2小时即达血浆浓度峰值，由于没有特效解毒剂，彻底清除毒物成为抢救成功的关键，因此所有就诊患者尽早给予洗胃和导泄。Kojima S等［6］给小鼠灌服PQ后不同时间使用右旋糖酐硫酸酯钠或聚乙烯硫酸钾治疗，发现立即给予则小鼠的生存率为100%，如逐步延迟半小时给药，则小鼠的生存率分别降为67%和33%。因此对口服PQ中毒的患者应尽早治疗，及时彻底洗胃，毒物吸收越少，预后越好［7］。由于PQ对黏膜有一定的腐蚀性，洗胃时操作宜谨慎，避免穿孔。洗胃时可用清水或2%碳酸氢钠溶液，彻底洗胃后给予15%漂白土溶液、皂土或活性炭灌服，并给予促排措施如甘露醇、硫酸镁或中药导泻［8］。血液灌流(HP)主要用于中分子物质、小分子环状物质、部分血浆蛋白结合的大分子物质的清除，百草枯中毒患者的血液中毒物含量与中毒脏器之间存在着交换平衡，早期反复的血液灌流可清除血液中的毒物，随着血液中百草枯含量的下降，脏器中的毒物含量也不断减少，因此，血液灌流对于释放脏器中毒物的含量非常重要［9］。血液灌流对清除百草枯有效，但要早期施行，理由如下:百草枯吸收入血很快分布到周围组织，而重新从周围组织回到血液中较慢，血液灌流只能清除百草枯在全身组织器官迅速分布后存在血液中的很少部分，如果不及早进行血液灌流治疗，就有可能使患者不能有效遏制早期多脏器功能障碍综合征(MODS)的发生和后期不可逆的肺纤维化导致呼吸衰竭的发生而致死亡［10］。朱再志等［11］在常规洗胃、导泻、补液、利尿、保护胃黏膜、保肝护肾、防治感染等治疗的基础上迅速应用血液灌流治疗，并发肾功衰患者采用血液灌流器与血液透析联合治疗，收到较好的治疗效果，治愈好转率高，病死率明显下降。兰汉江［12］也采用血液灌流或联合血液透析治疗百草枯中毒22例患者取得较好疗效，认为在中毒早期未出现肾功能损害前可单纯采取血液灌流,但如合并肾功能衰竭时应采取血液灌流联合血液透析。
PQ中毒的药物治疗1.抗氧化损伤类药物 抗氧化损伤类药物及抗自由基药物在PQ中毒救治中的作用近年来受到关注。抗氧化损伤类药物如维生素A、维生素B、维生素C、维生素E、氨基酸、谷胱甘肽在PQ中毒救治中的作用得到认可，这些主要是通过直接清除自由基或间接影响诱导产生抗氧化损伤作用的物质而发挥抗氧化作用，疗效肯定。抗自由基药物有N-乙酰-5-甲氧基色胺、1，3-二甲基-1-苯-2-吡唑-5(MCI-186)等，可增强内源性抗氧化剂的作用，降低脂质过氧化水平，增强细胞内抗氧化能力，减弱氧化应激作用，从而减轻氧化损伤，在中毒早期应用可显著增加存活率，可用于PQ中毒急性期的解毒［13］。国内研究提示镇静药异丙酚也具有清除自由基的作用，能降低PQ中毒大鼠体内肺组织匀浆中丙二醛(MDA)的含量，可能对PQ中毒大鼠肺损伤有保护作用［14］。另外，还有很多抗自由基药物可能对治疗PQ中毒有效，但尚处于实验研究中。减轻氧化应激的药物有水杨酸钠、N-乙酰半胱氨酸、依地酸钙钠(EDTA)等。使用水杨酸钠治疗PQ中毒大鼠的结果提示，水杨酸钠可显著减弱PQ诱导的氧化应激，减轻组织病理学损伤［15］。但新型抗氧化剂的临床应用及疗效尚在探索研究阶段。
2.糖皮质激素和免疫抑制类药物 大剂量使用地塞米松、氢化可的松或甲基强的松龙可产生强大的抗炎和非特异性免疫抑制作用，对许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活都具有抑制作用，能有效减轻肺间质水肿，预防PQ中毒引起的肺纤维化，提高机体的应激能力，从而降低PQ中毒患者的死亡率，因此，激素在PQ中毒的救治中应用广泛。但激素的使用一直存在着争议，长期大剂量使用激素可产生严重的不良反应。柏长青等［16］比较不同剂量的糖皮质激素治疗PQ中毒的临床疗效，发现大剂量甲基强地松龙冲击和长疗程地塞米松维持治疗组与常规剂量糖皮质激素治疗组比较，两组患者的死亡率、存活时间、生存率均无统计学差异，认为大剂量糖皮质激素在PQ中毒救治中的应用价值需进一步的临床观察。大剂量激素的使用还可能会加重PQ中毒引发的多脏器损伤，所以激素的使用应该慎重。近年来关于激素与免疫抑制剂联合应用治疗PQ中毒的报道比较多，但因为激素和免疫抑制剂本身的副作用均较强，所以其应用还受到一定程度的限制。国外报道［17］用环孢素A(CsA)治疗特发性肺纤维化有一定效果，提示该药对特发性肺纤维化急性加重期的救治可能有一定的疗效。国内张锡刚等［18］对口服PQ中毒患者采用早期大剂量甲基强的松龙联合CsA冲击治疗，具有良好的预期结果。
3.其他药物 中药研究发现黄芩具有减轻PQ中毒所致的急性肺损伤［19］。贯叶连翘提取物(HP) 对PQ诱导的大鼠肺微血管内皮细胞的急性损伤具有保护作用［20］。中药防治PQ中毒肺纤维化的报道近年来逐渐增多，具有广阔的发展前景。另外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、内源性表面活性物质诱导剂、保护神经系统损伤等药物对减轻肺纤维化、增强细胞活性、降低死亡率有一定作用，但此类药物临床应用较少，尚需要进一步的实践及研究。
综上所述，PQ中毒救治成功的关键在于尽早消除消化道的毒物，阻止全身组织器官的吸收，因此PQ中毒后尽早洗胃及进行血液灌流、血液透析、腹膜透析等治疗。在缺乏特异性解毒药物的当今，可使用一些相对有效药物进行治疗。本文所述的治疗药物，虽然对PQ中毒都有一定程度的防治作用，但寻找特异、有效的PQ中毒治疗药物，仍是当前急待解决的研究课题。
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(收稿日期：2011-04-18 修回日期：2011-07-12)
(编辑：梁明佩)