保鲜杀菌剂TBZ合成工艺的的研究

摘要：本研究对国内外噻菌灵现有的工艺进行筛选，以建立一种生产工艺安全，收率高，成本低的噻菌灵原药生产为出发点，将溴素溶解于无水乙醇中，再与丙酮酸反应，即得含有溴代丙酮酸乙酯的混合物I；将P2S5和甲酰胺分3次加入到2-甲基四氢呋喃中反应，得含有硫代甲酰胺的溶液II；溶液I滴加到II中反应得噻唑-4-羧酸乙酯，再与多聚磷酸、邻苯二铵在氮气保护下反应得到噻菌灵粗品，经提纯得到噻菌灵精品。

关键词：噻菌灵 筛选 优化 工艺 合成

中图分类号：TS205 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2012）09（c）-0002-02

噻菌灵俗称特克多、涕必灵、硫苯唑、噻苯咪唑、噻苯咪唑，化学名为2-（4-噻唑基）-苯并咪唑，简称TBZ，为白色结晶，对热、酸碱极为稳定。他是于20世纪60年代初美国发明的一种驱寄生虫药，具有内吸向顶传导性能，但不能向基传导。持效期长，与苯并咪唑类杀菌剂有交互抗性。对子囊菌、担子菌和半知菌有抑制活性，用于防治多种作物真菌病害及果蔬防腐保鲜。是一种高效、广谱、国际上通用的杀菌剂。用于加工42%噻菌灵悬浮剂，60%噻菌灵可湿性粉剂、3%噻菌灵烟剂、水果保鲜纸等。防治农作物、经济作物由真菌引起的各种病害。工业防霉剂，可用于饲料防霉，涂料防霉，作为纺织品、纸张、皮革、电线电缆和日常商业制品的防霉、防腐。人、畜肠道的驱虫药剂。作保鲜剂，我国规定可用于水果保鲜，最大使用量为0.02g/kg。农业上可用于土豆、粮食和种子的防霉，也用于治疗某些癣病。

尽管在20世纪60年代已经合成出了噻菌灵的原药，但是作为一个经典、高效的农药，噻菌灵的关键生产技术现在仍然掌握在国外的农药生产公司手里，国内的企业在关键技术上尚无创新而言，只有部分企业，如江苏诺恩公司依托自己的研发力量，能够小规模的供应国内的市场，目前绝大多少注册有噻菌灵原药的企业是通过进口来满足国内的市场需求。进口药物，价格昂贵，给国内的用户和市场带来了较大的压力。通过对不同噻菌灵生产厂家的调研发现，目前国内的注册公司是通过进口国外原药来满足客户的需求，购货时间长，价格贵，几乎没有几家公司有现货，都需要提前预定。市场的需求，给中国的农药生产企业提出了如下要求：一是在噻菌灵的生产工艺研发上能否创新，研发属于我们自己的自主知识产权。摆脱国外的技术垄断。二是如何通过生产工艺的优化，提高产品收率，降低国内噻菌灵原药的价格。三是.能否对噻菌灵生产工艺中不安全的因素进行改进，以减少生产中的安全事故。基于以上的迫切需求，我们与清华大学合作，对噻菌灵的合成路线进行筛选和优化。

1 国内外现有合成路线比较

1.1 国内

1.1.1 中国医学科学院药物所合成工艺

中国医学科学院药物所的合成工艺路线如下图1所示：

该方法是比较传统的噻菌灵（TBZ）的合成方法，分析来看，其缺点有如下几个方面：

（1）溴素，HBr的逸出，使反应投入成本、危险性增加；（2）丙酮酸原料较贵；（3）反应中是用液氨，操作不安全；（4）步骤2和3要求绝对无水，所有反应的容器、试剂、原料都要预先干燥，否则，反应就会失败；（5）SOCl2遇水极不稳定，容易水解生成SO2和HCl，生产过程极不安全。

因此，此工艺在生产上没有任何优势可言，放大实验未见报道。

1.1.2 上海第14制药厂合成工艺

上海第14制药厂报道的合成工艺如图2：

尽管该法采用来源广泛的酒石酸为原料，但：（1）总收率才5.84%，工业生产无法实现；（2）用苯做溶剂，毒性较大，生产安全难以保障；（3）HBr气体挥发的问题依然存在，反应不易操控；（4）反应步骤多，导致产率极其低，工业装置要求复杂。

1.1.3 西南制药二厂合成工艺

西南制药二厂报道的合成工艺如下图3：

该方法具有以下优点：

（1）采用简单易得的原料酒石酸（I），比采用贵重化工原料丙酮酸有优势；（2）溴化、环化以及最后一步的环合过程采用一锅煮的方法，简化了生产工艺；（3）采用2-甲基四氢呋喃（DMTHF）代替苯作溶剂，毒性降低，溶剂成本降低；

但文献报道的反应总收率在13.7%～16.4%，工业生产投入成本高，产出低，不适宜工业生产。

1.1.4 其他

文献报道的其他合成路线主要有如下两条，但由于产率低、原料来源问题、工艺过程复杂的原因采用的都较少。

其他工艺1：见图4

其他工艺2：见图5

1.2 国外

目前，国外专利报道的合成路线主要是基于噻唑-4-羧酸及其衍生物为原料，进行脱水一步合成TBZ，根据价格调研的结果看，采用噻唑-4-羧酸及其衍生物做原料生产噻菌灵，虽然工艺固定资产投资少，线路简单，但是原料成本昂贵，与国内噻唑-4-羧酸及其衍生物来源匮乏的现状相矛盾，尽管在国外此工艺可行，但是在国内，此工艺将面临高原料投入，低产出、低利润的不利窘境。

2 最优合成路线及小试

2.1 优化后的合成路线

经过我们多次试验，确定了如下合成路线，见图6。

2.2 小试实验

具体小试实验步骤如下：

2.2.1 溴代、环合，反应总收率50%～60%

配料比：丙酮酸：溴素：甲酰胺：P2S5=

1：1.7；1.1：0.2

（1）将27.2g溴溶解在40ml乙醇中，溶解过程中有大量的热放出，同时需要时用水浴冷却；（2）将8.8g丙酮酸和1ml浓硫酸加入100ml含有尾气吸收的密闭三口烧瓶中，加热并维持温度50℃；（3）向烧瓶中滴加含有溴的乙醇溶液，与1～1.5h内滴加完毕，控制反应温度50±5℃，尾气用40% NaOH的水溶液吸收，滴加完毕后持续放映1.5～2h；即得含有溴代丙酮酸乙酯的混合物I；（4）将5gP2S5和5ml甲酰胺分3次加入到250ml 2-甲基四氢呋喃中，在50℃的油浴中加热搅拌1.5h溶解反应；得含有硫代甲酰胺的溶液II；（5）将步骤3）中的溶I液滴加到II中，滴加完毕后，升温到70℃，持续反应4h；（6）反应完毕后，用冷水冷却过夜，橘黄色的噻唑-4-羧酸乙酯沉淀到烧杯的底部，过滤即得噻唑-4-羧酸乙酯，将产物在60℃的烘箱中加热烘干，即得第一步产物噻唑-4-羧酸乙酯（A）固体；

2.2.2 脱水、成环，收率 65%

配料比：A：邻苯二胺：多聚磷酸=1：0.5：

7.5

（1）将50ml粘稠的多聚磷酸液体加入到100ml三口烧瓶中，同时加入2.1g邻苯二胺，5g 噻唑-4-羧酸乙酯固体A；（2）搅拌混匀后，N2保护的条件下加热到150℃，溶液开始剧烈发泡，150℃下持续反应1h；（3）提高反应温度到220℃，持续反应4h，反应物呈油绿色粘稠状；（4）室温下冷却到100℃以下，倾入一定量的水中，同时用40% NaOH水溶液中和到 pH > 8，过滤，烘干，即得TBZ粗品；

2.2.3 粗品纯化，收率70%

配料比：TBZ粗品：无水乙醇：活性炭= 1 ： 15 ：  0.1

将TBZ粗品溶于无水乙醇中，加入活性炭，加热回流20min，趁热过滤。滤液冷至室温，此时固体洗出，将固体物烘干，得白色针状结晶，即为TBZ精品。

3 经济性评价

根据中各原料产品的工业价格，结合转化率计算，同时对比进口噻菌灵的价格，按75%折去生产装置成本，该工艺生产的噻菌灵原药的生产利润大约在17万/t。从经济性的角度上来说，该工艺在国内市场上具有明显的竞争优势，同时适合规模较小的农药生产企业的投资。

4 结语

通过合成路线的筛选、优化，以及生产原料的价格调研，同时结合各步反应的转化率，经过小试实验的研究，不难得出以下结论：（1）预先将溴素溶解在无水乙醇中，提高了溴素的可操作性，降低了生产中的不安全因素；无水乙醇的加入，减缓了溴化氢气体的挥发，使得后续的吸收过程连续、可控；（2）无水乙醇在浓硫酸的加入下，可与丙酮酸反应生成丙酮酸乙酯，降低了反应体系的极性，增加了溴素和反应体系的相容性，溴化反应产率提高到90%以上；（3）采用溴化，环化一锅煮的方法，简化了生产工艺，降低了生产成本，进一步减小了生产噻菌灵工艺的固定资产投入；（4）用高沸点、低毒、低成本的2-甲基四氢呋喃，代替剧毒的苯及低沸点、不易操作的四氢呋喃，进一步提高了该合成工艺的可操作性和安全系数。

参考文献

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