抗菌药物人类的珍贵财富

可以说，当今几乎没有一个人一辈子未曾用过抗菌药。仅以上海为例，全市人口一千几百万，拥有大小医院400余家。近5年的抽查发现，40多家样本医院使用的各类药物中，抗菌药物的费用仍占首位，年消耗5亿～9亿，约占全部药品费用的25％～30％。所有药品中消耗费用前十位的总有几种抗菌药，如头孢拉定、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星等，可见抗菌药何等常用。

抗菌药物是一大组具有杀菌或抑菌作用的药物

抗菌药物是一大组对细菌以及支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等致病微生物具有杀菌或抑菌作用，可以全身应用的药物，其中包括磺胺类、呋喃类、喹诺酮类等化学合成药，抗生素，黄连素等中草药和其他抗菌药。

而大家熟悉的碘酊、新洁而美、酒精、硫柳汞等，虽然对细菌等致病微生物也具有强大的杀菌作用，但其毒性大，不可内服和注射，仅供局部应用，则称为消毒杀菌剂。

磺胺药是人类最早发现、最早用于临床治疗感染性疾病的抗菌药物。早在1935年德国学者Domagk首先发现红色染料百波多息对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用。随后，法国的Trefouels等很快证明百波多息在体内分解为氨苯磺胺而显示出抗菌作用。后者很快成为第一个抗细菌感染的特效药用于临床治疗，使溶血性链球菌所致的产褥热的病死率显著降低，有效地保护了产妇的生命。从此，磺胺药开始了化学合成抗菌药的时代，一系列高效而副作用较少的品种如磺胺嘧啶(SD)、磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺甲基异噁唑(SMZ)等陆续用于临床。直至1968年，又发现甲氧苄胺(TMP)与磺胺药合用后，对细菌形成核酸(DNA、RNA)的必需物质叶酸的合成起双重阻断作用，从而增强了磺胺的抗菌活性，提高了临床疗效。某些磺胺药及其与TMP的复方药至今还在临床上有效地使用。

1929年，英国学者弗莱明发现污染葡萄球菌培养平皿上的青霉菌能拮抗和溶解球菌菌落，并从青霉菌培养液中获得了青霉素，可是因杂质过多而不能用于人体。1940年Florey与他的同事Chain等继续弗莱明的研究，在相当简陋的条件下成功地提炼出可用于临床的青霉素结晶，开创了抗生素的“黄金年代”。当时由于青霉素的收率低，产量少，常需从用过药的患者小便中回收青霉素，再供下一位病人使用。第二次世界大战促成英美联手协作，不断改进工艺，选育良种，使青霉素能大规模生产，抢救医治了无数伤兵员和患者。正是弗莱明、Florey和Chain研制出青霉素，对医学作出的杰出贡献，他们在1945年荣获诺贝尔生理医学奖，载入了人类的史册。

自青霉素问世后，人类从土壤中不断筛选出新的抗生素，像青霉素一样都是链丝菌、放线菌等微生物的代谢产物，它们对某些致病微生物均具杀菌、抑菌作用。40年代有了灰黄霉素、链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、新霉素等；50年代有土霉素、制霉菌素、红霉素、四环素、两性霉素B、万古霉素、卡那霉素等，60年代出了林可霉素、庆大霉素、妥布霉素、磷霉素等，这些抗生素在防治各种细菌感染和某些传染病上取得优良疗效，挽救了千百万患者的生命，有效地保护了人类的健康，明显延长了人的平均寿命，成为人类保护自己的宝贵财富。

随着对抗生素的深入研究，科学家对天然抗生素进行分子结构的改造，采取在提取抗生素的基础上以人工化学合成的手段研制出一系列抗菌作用更强，抗菌谱符合临床需要具特殊抗菌效能，或对耐药菌有良好作用的新品种，像半合成青霉素、各代头孢菌素、半合成四环素、氨基糖苷类新品种、克林霉素等。近30年来，这类抗菌药物对临床各专科大多数常见致病菌包括对许多产β－内酰胺酶、产氨基糖苷类钝化酶等产酶菌、耐药菌具良好抗菌效能，因此不仅为治疗难治性感染、危重感染提供了可靠的武器，而且有力地保驾和促进相关医学学科的快速发展。众所周知，抗肿瘤化学治疗、放射治疗，移植外科，先进材料与器材在医学上的应用使不少不治之症获得了治愈或缓解、延长生命的机会，同时新技术新材料的应用常使患者免疫功能减退，可导致各种感染。例如严重肝病、肝功能衰竭的晚期患者，过去医生束手无策，现在可选择人工肝、施行肝脏移植等手段争取挽救病人。可是有时手术成功了，但患者要终生使用抗排异的药物，抑制患者抵抗、排斥移植来的肝脏，这类药物同时使患者正常的免疫防御功能下降，容易导致曲霉等深部真菌和其他致病微生物的感染。及时正确地选用有效的抗菌药能帮助患者闯过“鬼门关”，赢得第二次生命，可见抗菌药物发展的重要作用。

抗菌药严重滥用加速致病菌耐药

也许由于人们对抗菌药的丰功伟绩过分崇拜，误将抗菌药当作退烧药，长期允许药店、超市自由出售，造成严重的滥用。当然说到滥用抗菌药，人们自然想到医疗机构的众多滥用抗菌药现象，但不能遗忘其他领域还存在更为广泛的滥用。例如，国内农用、兽用抗菌药的管理尚未规范，按理人用的抗菌药不能作兽用、农用。而我国抗菌药的生产力强，原料价格低廉，耐药性通过自然界的生物链自然会影响到人，大大加速了人类致病菌的耐药。

滥用抗菌药会造成哪些危害呢?主要表现为：

1、不该用的也用，未严格掌握适应证。

抗菌药顾名思义，对细菌等致病微生物有效。可是无论成人或是儿童凡有发热、咽痛考虑有感染时，长期来医生除了给病人用退热药外，常习惯地应用抗菌药，不少病人也会主动要求用抗菌药。其实这类病人大多数是由病毒所致的普通感冒，不必用抗菌药。又如简单的皮脂囊肿摘除小手术担心发生感染，也随意使用抗菌药。这些不仅浪费了药物，而且由于用药把体内对抗菌药敏感的细菌杀死，挑选出耐药菌、真菌，一旦过度的生长繁殖会造成菌群失调或感染，反而带来更严重的后果。

2、一种抗菌药能起效的，偏要用二种，三种药联合。

盲目联合用药如有效，不知哪种起的作用，不敢停用任何一种。如出现不良反应，也不知是哪一种药惹的祸，不知停哪一种。联合用药若不讲究联合的方案，还会因相互作用拮抗，反而减弱了抗菌效果。

3、常用的抗菌药能控制感染不选用。追求用新药。昂贵的药。

选用抗菌药疗效是否满意最基本的原则是对致病菌是否有针对性。例如，第一代头孢菌素对敏感的葡萄球菌作用良好，且优于第二代，更优于第三代头孢，但不少人以为第三代头孢菌素比一代、二代新，价格贵，肯定比一代、二代疗效优，其实恰恰相反。

4、能口服控制的感染注射给药。能注射给药奏效的静脉给药。

有的人错误地认为静脉给药起效快，不论感染的性质与严重程度一律静脉给药，这样非但增加了病人的痛苦与负担，而且静脉用药带来的药物不良反应及血源感染的风险要大得多。

5、选药缺乏针对性。或剂量太低，疗程过短，使疗效不佳。治疗走弯路。最后总的疗程与费用反而增加。

滥用抗菌药造成的直接经济损失，加上治疗疗效下降间接造成的损失无法

估量，这对我们一个发展中的国家，一个东西部、城市农村差别显著的国家是不得不重视的。是抗菌药就会有“三分毒”。

俗话说“是药三分毒”，药物的不良反应是用药后自然发生的，即使有必须用药的指征，而且用药剂量、途径、疗程全都正确，但仍然有一定比例的人会出现难以避免的不良反应。抗菌药物同样如此，抗菌药除了一般的消化道反应，皮疹过敏等较轻的、可逆的反应外，某些抗菌药还具有明确的毒性。如庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素可致耳毒性，造成重听、耳聋。曾有人作过聋哑人的病因调查，其主要原因为，患者幼年时或在其母亲怀孕时滥用过氯基糖苷类抗生素，造成终生无法挽回的损害。有些抗菌药可分别导致神经精神系统、心脏、肾脏、肝脏、血液系统、骨关节等损害，造成相应的不良反应。有的可致各种严重的过敏反应，甚至过敏性休克危及人的生命。有的广谱抗菌药会造成人体正常菌群的紊乱，出现新的感染，这些不良反应虽然大多的发生率不高，约百分之几，有的仅为千分之一、万分之一，但一旦发生必然会加重病人的痛苦，如雪上加霜，火上加油，还会影响抗感染治疗的顺利进行。正因为抗菌药物最常用，因此近年来全国各地的药物不良反应报告显示，抗菌药引起的不良反应例数在所有药物中占首位。

细菌耐药的可能性越来越大

抗菌药物与其他药物有一重要不同，即药物与人体之间还多了一个“第三者”致病微生物。当抗菌药选择正确，对致病菌针对性发挥抗菌效能，则迅速杀灭了致病菌，疗效满意。但当抗菌药选择不当，或剂量不足，疗程不足，未能杀灭全部致病菌，那残留的细菌已适应一定浓度的抗菌药，被抗菌药选择出的细菌即产生了一定的耐药性。如果滥用抗菌药的现象严重，细菌与抗菌药接触机会越多，造成细菌耐药的可能性也越大。抗菌药物在临床上应用几十年来，已有相当多的细菌对某些抗菌药耐药，不少成为临床治疗上的难题。

例如，青霉素应用后不久就有部分葡萄球菌产生青霉素酶可水解青霉素造成耐药。我国在上世纪60年代以前，耐药葡萄球菌的比例很低，因此青霉素治疗各种葡萄球菌引起的脓疖、蜂窝组织炎、骨髓炎、关节炎、肺炎，哪怕是心内膜炎、菌血症、败血症等其疗效相当满意。此后，耐药菌株随青霉素的广泛使用而明显增高，在大城市约占葡萄球菌的80％。不少葡萄球菌感染特别在医院内获得的感染如手术后的切口等感染必须选用难以被青霉素酶水解的耐酶青霉素(如苯唑青霉素，邻氯青霉素)，或林可霉素，头孢菌素等。随之而来又出现了对耐酶青霉素也耐药的葡萄球菌，所谓耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)，呈多重耐药，即对所有的青霉素、头孢菌素、红霉素大环内酯类和林可霉素等都耐药。上世，eg80年代初，在上海的大医院里MRS约占葡萄球菌的5％～10％，没过几年迅速增至30％～40％。现在在某些大医院、教学医院的重症监护病房、烧伤科、脑外科、血液病科等部门MRS的比例可高达80％，MRS引起的医院内感染严重威胁着大手术后、肿瘤化疗、使用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂患者、老年人等有危险因素患者的生命。目前对MRS感染有效的抗菌药物很有限，仅有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、夫西地酸等几个品种，而且有的药物还有较突出的毒副作用或其他缺点。

相类似的耐药菌还有耐青霉素肺炎链球菌、产超广谱β－内酰胺酶的革兰阴性杆菌、耐药肠球菌、泛耐药非发酵菌等，其所致感染令临床医师头痛，有效的抗菌药实在有限，且耐药的比例仍在增高，耐药程度也在加重。从上海对细菌耐药性的监测中已发现对常用抗菌药都耐药的不动杆菌和绿脓杆菌，虽然其比例低，但这种泛耐药菌仅对毒副作用突出的多粘菌素敏感。说实在的，近几十年人类一直在不停地努力寻找对耐药菌有效的抗菌药，然而开发一个新药的代价极其巨大，需成百上千位高级科技人员奋斗数年或更长时间，耗费数千万上亿美元，可是新药上临床不久就有一些致病菌开始产生耐药，使疗效打折扣。如果我们滥用，更加速耐药率增长，让好端端的一个新抗菌药变成短命鬼。照此下去，有朝一日，面对某种耐药菌，我们手中真的没有一个有效的抗菌药，那后果真不堪设想。

合理使用抗菌药

1、严格掌握抗菌药物的适应证

临床应用包括治疗性与预防性应用两方面。治疗性用药的适应证明确规定为“细菌性感染和由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”。而“诊断不能成立者”以及“病毒性感染者”无治疗用药指征。

预防性用药主要有内科、儿科领域和手术预防应用两类。前者的适应证有3条，即“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效”；“预防在一段时间内发生的感染可能有效”，“原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效”。例如进入流行性脑膜炎的流行区工作可预防用药，有风湿热的患者可注射长效青霉素预防复发等。而“普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者”通常不宜常规预防应用抗菌药。对于手术预防用药则“根据手术野有无污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物”。一般清洁一污染手术和污染手术都可预防用药，如胃肠道、胆道、泌尿生殖道手术，经阴道子宫切除术等。而清洁手术通常不需预防抗菌药，仅在手术范围大、时间长、污染机会多，重要脏器手术，异物植入术及高龄或免疫缺陷者手术时才考虑预防用药。

2、尽早查明感染病原针对性用药

感染病原是否明确是合理应用抗菌药的重要前提。国内住院的感染病人中只有20％明确了病原，所以对大多数病例难以做到针对性选用有效的抗菌药。为此，有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前先留取相应的标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药物敏感试验结果。如肺炎应送痰培养，脑膜炎送脑脊液培养，败血症应送血培养。危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的病情，临床表现等推断最可能的病原菌，结合当地细菌的耐药状况先给予抗菌药物经验治疗。待培养药敏结果确定后，再对疗效不佳的用药方案进行调整。

3、根据药物的药理特点选择用药

不同的抗菌药具有不同的抗菌谱、抗菌活性以及在人体内不同的吸收、分布、代谢和排泄的特点。选用的抗菌药物不仅要求对致病菌的抗菌作用强，而且应在感染的部位能达到足够有效的浓度，维持足够长的时间，以保证良好的疗效。例如治疗结核性脑膜炎，虽然链霉素可以治疗结核，但药物难以透过血脑屏障，使感染的脑膜、脑脊液中的药物低于有效浓度，此时应尽量选用既具有抗结核作用，又能顺利透过血脑屏障的异菸肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等品种。此外，我们还应尽量选择对患者安全的品种，如治疗尿道感染的抗菌药不少，但患者若是位孕妇，那得避免使用对腹中胎儿可能有影响的药物，有效而安全的品种有阿莫西

林、磷霉素等。

4、科学合理的给药方案

对于同一种感染，但致病菌种类不同，感染的程度不同，患者的生理、病理状况不同，则选用抗菌药包括用药剂量、途径、次数、疗程及是否联合用药等都有所不同。

例如治疗肺炎，除考虑由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、支原体、真菌等不同病原引起的肺炎应选用相应的有效抗菌药物外，严重的病例需静脉给药，轻症肺炎则可注射给药，甚至可口服给药，应该纠正“凡抗菌药都静滴”的错误做法。各种药物都有规定的常用剂量范围，严重的感染或药物难以达到的部位的感染当然剂量宜大，至治疗剂量的上限；而治疗膀胱炎，大多数的抗菌药在尿液中的浓度远远高于最低有效浓度，常给小剂量，取治疗剂量下限即可。选用青霉素类、头孢菌素类、红霉素、克林霉素等抗菌药时，通常一天的剂量宜分次给药，以保证良好的疗效；而使用庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类，环丙沙星、氧氟沙星等氟喹诺酮类抗菌药，可一天给药一次，除非感染较重，也可一日分次给药。疗程不足会引起感染反复，而疗程过长则浪费药品，增加病人痛苦及负担，还易造成毒副作用，故应由主管医师按不同感染及病人的具体情况来定，一般宜用至体温恢复正常，症状消退后3～4天。严重感染、特殊感染的疗程较长，以保证彻底治愈，避免复发。

联合用药必须严格掌握适应证，单一药物能有效治疗时，不需联合用药，这是原则。否则起效不知哪个药起作用，出现不良反应不知停用哪个药。仅在单药不能有效控制的严重感染，或混合感染，或致病菌不明的严重感染、免疫功能缺陷的严重感染，或容易产生细菌耐药的长程治疗(如结核病)，或通过联合用药可减少毒性明显的抗菌药剂量时，才慎重考虑联合用药。联合用药的方案尽可能争取达到1加1大于2的协同作用，因此应由有一定经验的医师来决定。

5、应考虑特殊人群应用抗菌药的特殊性

遇到老年人，新生儿与小儿、孕妇、授乳妇等特殊生理状况的人群，以及肾功能减退、肝功能减退、免疫功能缺陷者等特殊病理状况的人群，需特别考虑他们的特殊性。

老年患者宜选择低毒的杀菌剂。 避免选用毒性明显的品种如氨基糖苷类。考虑老人肾功能生理性减退的因素，抗菌药的剂量通常为正常剂量的2／3～1／2。

新生儿与儿童通常避免使用或不使用毒性大、影响生长发育的抗菌药，如氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、喹诺酮类、磺胺、呋喃类等。可选用青霉素类、头孢菌素类等β－内酰胺类，但必须按体重甚至按日龄体重严格计算剂量。

孕妇应选用毒性低、对母子无明显影响、不致畸的药物，如青霉素类、头孢菌素类等β－内酰胺类和磷霉素等。哺乳妇在应用抗菌药时，均宜暂停哺乳，以免乳汁中的抗菌药对乳儿造成影响。

肾功能减退者应避免使用肾毒性抗菌药，宜选用主要经肝胆系统排泄、由肝脏代谢或经肾、肝胆同时排泄的抗菌药，维持原剂量或略减量，包括大环内酯类、利福平、克林霉素、多西环素、大多数的氨基青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、β－内酰胺酶抑制剂复合剂、部分第三代头孢、甲硝唑等。而选用主要经肾排泄又无肾毒性或轻度肾毒性的品种，其剂量应适当减低，包括青霉素、部分广谱青霉素、第一、二代头孢菌素、部分第三代头孢、氟喹诺酮类、磺胺等。

肝功能减退者应避免使用主要经肝脏清除，可导致肝毒性的抗菌药。可选用主要经肾排泄的品种，如氨基糖苷类，部分头孢菌素、氟喹诺酮类，剂量不需调整。如选用经肝、肾双途径排泄，而本身毒性低的品种需减量慎用，如广谱青霉素、部分头孢菌素、红霉素、克林霉素、甲硝唑等。

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