维生素A缺乏与儿童疾病关系的研究进展
摘 要：维生素A缺乏症是全球性的公共卫生问题，维生素A缺乏会对儿童健康产生极大的危害，影响儿童的生长发育和机体免疫功能，导致感染性疾病发病率和死亡率的升高。本文就维生素A缺乏与儿童呼吸系统疾病、消化系统疾病、白血病、缺铁性贫血等疾病的关系以及维生素A的实验室检测等方面作简要综述。
关键词：维生素A缺乏症;儿童;免疫功能
中图分类号：R723 文獻标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.010
文章编号：1006-1959（2018）21-0033-04
Research Progress on the Relationship between Vitamin A
Deficiency and Childhood Diseases
YU Liang，YAO Tong，LUO Xin-hui
（Department of Pediatrics，Xinjiang Uygur Autonomous Region People"s Hospital，Urumqi 830001，Xinjiang，China）
Abstract：Vitamin A deficiency is a global public health problem. Vitamin A deficiency will cause great harm to children"s health， affect the growth and development of children and immune function of the body， and lead to the increase of morbidity and mortality of infectious diseases.The relationship between vitamin A deficiency and diseases of respiratory system， digestive system， leukemia and iron deficiency anemia in children and the laboratory detection of vitamin A were reviewed briefly in this paper.
Key words：Vitamin A deficiency;Children;Immune function
维生素A（vitamin A）是一组不饱和烃类化合物的总称，包括视黄醇、视黄醛、视黄酸及脂类，是儿童生长发育过程中不可或缺的重要微量营养素[1]，维生素A在维持机体正常视觉功能、繁殖功能、免疫功能、上皮细胞分化、红细胞生成，保持儿童正常的生长发育、铁代谢、免疫调节等方面起着重要的作用[1，2]，尤其是对维持机体的免疫功能十分重要，其缺乏不仅影响体液免疫、细胞免疫，也与抗感染免疫、抗肿瘤免疫有密切的关系，越来越多的学者认识到维生素A在维持人类正常生命活动、预防及治疗某些疾病中有不可或缺的作用。维生素A缺乏症（vitamin A deficiency，VAD）被世界卫生组织（WHO）认定为世界四大营养素缺乏症之一[2]，也是增加儿童严重感染性疾病发病率和死亡风险的主要原因之一，严重者可出现暗适应能力降低，眼结膜及角膜干燥和夜盲症等[3]，学龄前儿童和孕妇是易感人群。中国属于中度维生素A缺乏国家[5-7]，维生素A缺乏问题不可小觑，现将维生素A缺乏与儿童疾病的关系综述如下。
1 维生素A缺乏症的流行病学状况
VAD发病率在不同国家和地区有很大差异，发达国家较低，而非洲撒哈拉以南地区和亚洲南部地区等贫穷地区的发病率却很高，超过40%，其中，印度尼西亚儿童发病率高达58%，全球每年约有1.9亿学龄前儿童和多于700万的妊娠妇女存在着维生素A缺乏问题，每年约有20万的0～4岁儿童死于VAD[2]。在世界卫生组织和联合国儿童基金会的努力下，全球VAD的状况得到了有效的缓解，1991年～2013年，低收入和中等收入国家6～59个月的儿童VAD发病率从39%下降到了29%，尤其是亚洲东南部和大洋洲从42%骤降至6%，拉丁美洲和加勒比海地区从21%降到了11%，而非洲撒哈拉以南地区和亚洲北部的发病率却居高不下，始终维持在40%以上[4]。
中国VAD和亚临床维生素A缺乏（subclinical vitamin A deficiency，SVAD）的患病率较高，西部及农村地区尤为严重，中国儿童SVAD的发病率约为40%，VAD约为12%，严重VAD约为0.5%，出现结膜干燥、夜盲症等临床症状的比例约为0.1%，6至11个月儿童的维生素A缺乏率最高，随着年龄的增长而下降[5]。根据国家科技支撑计划项目“贫困农村地区儿童营养缺乏改善适宜技术的研究”的数据显示，中国西部贫困农村5岁以下儿童维生素A平均缺乏率为20.2%，其中男童为20.6%，女童为19.7%，广西、新疆、四川、内蒙古、贵州儿童维生素A缺乏率分别为12.2%、17.5%、18.8%、23.9%、24.9%，甘肃省最高，达到了25.5%，甘肃、内蒙古和贵州属于维生素A重度缺乏地区，新疆、广西和四川属于维生素A中度缺乏地区[6，7]。东部经济发达地区VAD状况远远好于边远和农村地区，如福建省妇幼保健院对福建省9个县市5岁以下儿童调查发现，VAD发病率仅为6.3%，且没有发现有临床表现的VAD[8];浙江省通过对11个县市0～4岁儿童的血清维生素A水平检测，显示维生素A缺乏率为3.08%，远远低于西部地区[9]。可见，我国VAD地区差异显著，西部贫困省份VAD发病率显著高于沿海经济发达地区，农村地区VAD发病率高于城市，边远贫困地区和农村地区是VAD重灾区。
2 维生素A缺乏与呼吸系统疾病
维生素A的缺乏可能导致机体免疫功能的减弱，这可能是儿童呼吸道感染及哮喘的重要原因，而呼吸道感染也会进一步降低机体内维生素A的水平，形成恶性循环。维生素A对于维持呼吸道黏膜上皮功能具有重要作用，维生素A缺乏可直接引起呼吸道黏膜上皮鳞状化、皮层角化、上皮脱落、影响上皮的完整性和致密性，脱落的上皮易引起支气管阻塞，因而易于发生感染[10]，儿童时期维生素A缺乏可使上皮细胞的完整性及机体免疫受损，感染性疾病的发生率及严重程度因此大幅度增加[11]。
Amaral CT等将4～6岁6551例正常儿童与6574例急性上呼吸道感染患儿相比较发现，VAD儿童呼吸道感染患病率显著高于维生素A 水平正常儿童，肺炎和哮喘发病率随维生素A 缺乏程度增加而升高，VAD儿童给予维生素A补充后可有效减少呼吸道感染的发生[12]。Cameron C等人的研究也得到了类似的结论，其认为补充维生素A可减少呼吸道感染疾病的发病率，减轻病情并缩短病程[13]。
在哮喘患儿中血清VAD是常见的，VAD严重程度与哮喘的病程及严重程度密切相关，一项关于维生素A缺乏与哮喘关系的研究显示，在慢性哮喘患儿中有34.1%为重度VAD，在急性哮喘患儿中有16.4%为重度VAD，重度VAD在慢性哮喘患儿中的比例显著高于急性哮喘（P<0.01）;维生素A缺乏的严重程度与哮喘的严重程度相关，在重度哮喘患儿中重度VAD的比例为47%，而轻度和中度哮喘患儿中重度VAD的比例仅为8%，重度VAD在重度哮喘中的比例显著高于轻度和中度哮喘（P<0.01）[14]。
非洲、印度地区，学者们经过长期的随访研究发现给予儿童维生素A 强化食物，肺炎等呼吸道感染疾病的发病率及死亡率明显降低[15]。
3 维生素A缺乏与消化系统疾病
维生素A作为维持肠道免疫的重要膳食维生素，具有免疫调节作用，尤其在肠道黏膜免疫中发挥重要作用，可维持黏膜的完整性及增加黏膜slgA的数量，当维生素A缺乏时，黏膜树突状细胞的增多和活化可能诱导炎症反应增强，导致黏膜损伤，进一步通过对肠道黏膜局部细胞因子生成的调节而影响黏膜免疫功能，导致上皮细胞萎缩、角质化或黏液细胞分泌停止，肠道黏膜的完整性受到破坏，导致儿童免疫能力低下，肠道抗感染能力下降进而引起腹泻[16，17]。有研究数据显示，迁延性腹泻患儿中有81.89%存在VAD，94.49%存在肠道菌群失调，而78.74%同时存在VAD和肠道菌群失调，VAD患儿肠道菌群失调的发生率为80.77%，而维生素A正常儿童肠道菌群失调的发生率仅为56.50%，两组间差异有统计学意义，且VAD患儿菌群种类明显减少且肠球菌数量激增[18]，可见，维生素A对于维持肠道菌群的平衡和多样性十分重要。邱行光等[19]研究发现，近3个月患腹泻的儿童的VAD患病率是正常儿童的2.37倍，每天腹泻次数越多，维生素A 缺乏越严重，尤其是病情危重时，患儿尿液中的维生素浓度越高，从而导致血清维生素A水平进一步降低。
Rahman MM等发现连续补充Zn和维生素A 2周的1～3岁健康儿童，与不补充Zn和维生素A的儿童比较，可协同降低急性腹泻和迁延性腹泻以及痢疾的发生率[20]。重庆医科大学的最新研究也显示，补充维生素A可以降低轻度水样性腹泻和致病性大肠杆菌感染性腹泻的发生率，缩短其病程，无论给迁延性腹泻患儿采取维生素A、Zn或维生素A+Zn的治疗方案，均能提高疗效，缩短病程，通过改善患儿的营养状况，提高了迁延性腹泻的治疗效果，重庆医科大学儿童医院采用口服低剂量维生素A（1500 IU/d）的方法治疗迁延性腹泻，持续14 d，疗效显著且安全性高[21]。Imdad A等对预防性补充维生素A与儿童各疾病死亡率的关系作了一项调查，新生儿预防性补充维生素A可使各种疾病的死亡率降低12%，6个月～5岁儿童，预防性补充维生素A可使因腹泻导致的死亡减少30%[22]。但是关于是否可以通过补充维生素A来预防和治疗儿童腹泻，也有人持反对的观点，比如，Diness BR通过大量的随访研究认为，从出生时即开始补充维生素A的婴儿，不仅不会降低腹泻发生率，反而会增加小于6月龄婴儿患感染性腹泻的发生率[23]。
4 维生素A缺乏与白血病
维生素A在体内生理代谢产物有多种立体异构体，其中全反式维甲酸（ATRA）和13-顺式维甲酸（13-CRA）的生理功能比较突出，维甲酸有阻止恶性细胞发生、生长及诱导恶性细胞分化的作用，因此维甲酸在体内的代谢异常，可能导致正常细胞的分化异常，甚至引发肿瘤[24]。廖金明等检测了白血病患儿和正常对照血浆、白细胞及红细胞内的维生素A和维甲酸的含量，白血病患儿组血浆、白细胞、红细胞内维生素A的含量与正常对照组比较，差异无统计学意义，但白血病患儿白细胞内的维甲酸含量却显著低于正常对照组，提示白细胞内维甲酸的水平变化与血浆维甲酸水平变化不一致，这种细胞内维甲酸水平的降低可能与白血病细胞分化异常有关[25]。
5 维生素A缺乏与缺铁性贫血
引起贫血原因有多种，据估计约50%的贫血是由于铁缺乏造成，维生素A与铁剂存在协同作用，能改善机体对铁的吸收和转运，尽管已经知道维生素A缺乏是引起贫血的一种病因，但对于维生素A缺乏性贫血的流行病学和发病机制尚不清楚，有报道指出当VAD时，运铁蛋白合成会减少，使得红细胞在生成过程中铁的转运受到阻碍，引起骨髓缺铁，红系祖细胞膜表面N2糖链异常，增值分化障碍而使得造血能力下降[26]。Hu YC等做了一项关于孕妇贫血与维生素A缺乏的研究调查显示，血红蛋白与血浆视黄醇水平呈显著相关性，表明 VAD与贫血密切相关[27]。一项对中国14个省42个市县的8669名6岁以下兒童的调查显示，维生素A正常、SVAD和VAD儿童中，贫血患病率分别为6.1%、12.7%和17.1%，随着血清维生素A浓度下降，不仅贫血患病率增加，贫血的严重程度也增大[28]。
儿童营养性贫血中大部分为缺铁性贫血，维生素A与铁有着相互协同的关系，小儿缺铁性贫血患儿给予铁剂治疗的同时，补充一定量的维生素A，利于其血红蛋白的恢复及改善临床症状，有实验对比发现，给予硫酸亚铁联合维生素A治疗的患儿各症状恢复率明显优于只给予硫酸亚铁治疗的患儿[29]。
6 维生素A的实验室检测
维生素A极不稳定，光照或放置时间过长都会导致降解，且测定时存在内源性物质干扰，因此，选择一种快速准确并且灵敏度高的检测方法显的尤为重要。目前测定人血清维生素A的方法大致有分光光度计法、气相色谱法、酶学测定法和高效液相色谱法（HPLC）等几种，2010年以前，中国药典推荐使用紫外可见分光光度计法测定维生素A，近年来，随着高效液相色谱法的推广，中国药典也在紫外可见分光光度计法的基础上增加了正相高效液相色谱法（NP-HPLC）[30]，美国药典收载的也是NP-HPLC，而欧洲药典则推荐使用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）。
综上所述，VAD是全球范围普遍存在的营养缺乏性公共卫生问题，维生素A参与呼吸、消化、感染、免疫等诸多疾病的病理生理过程，影响疾病的严重程度，应加强宣传教育，改善儿童的膳食结构和饮食习惯，防止VAD的发生，及时体检，对维生素A缺乏高危人群因地制宜地补充维生素A 或食用强化食物，以减少各种感染性疾病的发病率，提高儿童的健康水平。
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