抗结核药物致肝损害的研究进展
抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病后的治疗和控制效果。抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等，其中药物性肝损害（drug-induccd liver injury，DILI）最为常见，严重者可致肝坏死甚至危及生命，是历来关注的焦点[1]。如何减轻或避免肝损害，使抗结核治疗顺利进行，是非常关键的。本文就抗结核药物性肝损害的概况、发病机制、影响因素、处置等问题进行综述，旨在提高对该问题的认识和处理能力。
1 概况
短程督导化疗 当今结核病控制的主要策略。但其中3个关键药物――异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在的肝脏毒性，可以导致DILI[2]。
不同国家报告的抗结核药物性肝损害发生率2.5%～34.9%[3]。这种差异可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对药物性肝损害的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等因素有关。
活动性结核病患者通常联合应用多种抗结核药物，单一抗结核药物引起肝损害的报道较少，唯异烟肼例外。异烟肼常单独用于结核菌的预防性治疗，其中0.5%的患者血清转氨酶会显著升高[4]；单用利福平的患者中，1%～2%出现肝损害[5]。吡嗪酰胺的主要作用为肝脏毒性，它引起肝损害的频率比异烟肼或利福平高[6]。研究发现，吡嗪酰胺所致肝损害程度呈剂量依赖性，每天60mg/kg者60%出现肝损害；而40mg/kg者发生率仅2%；20～30mg/kg是相对安全的。每日用药的肝损害发生率大于2～3次/w间歇用药[7]。
Steel等[8]总结认为异烟肼与利福平合用肝损害发生率明显高于两药单用。利福平和吡嗪酰胺联用时肝毒性明显增强（吡嗪酰胺超过每天30mg/kg时尤甚）[9]。异烟肼与利福平、吡嗪酰胺联用的肝损害发生率高于其他含异烟肼的方案[10]。
DILI可发生在抗结核化疗的任何时期，常在最初2个月内，主要表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。终止化疗后肝损害症状即会缓解，否则很可能导致死亡[11]。
2 发病机制
抗结核药物引起肝损害的确切机制尚不明确。肝脏是大多数药物的代谢转化场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。发生机制大致分为两类，即肝细胞中毒和变态（过敏）反应。中毒性肝损伤时药物大部分经细胞色素P450（CYP450）氧化还原代谢，此过程产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物通常与谷胱甘肽（GSH）结合而解毒。如过量服药或遗传代谢异常，则代谢产物大量生成，耗竭肝内GSH，即发生肝细胞中毒性坏死，这种损伤是剂量依赖性的，可以预测。而免疫介导的变态反应或过敏性肝损害时，药物代谢生成的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，转变为具有抗原性的活性代谢产物，从而引发机体的细胞免疫或体液免疫反应，导致肝损害。该损害仅发生在部分人，有以下特点：家族聚集性、非剂量依赖性、不可预测性、动物模型无法复制性、只有其他免疫异常特征和肝组织器官损害的表现[12]。
2.1异烟肼 异烟肼引起的肝损害与患者的体质有关。异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生DILI的主要原因[13]，而非异烟肼本身。
2.2利福平 利福平的肝毒性较低，但在有基础肝病时，易形成胆汁淤积性肝损害，损害程度与剂量相关。超大剂量利福平可引起肝细胞性黄疸及肝脏脂肪变性。利福平具有诱导肝脏多种代谢酶的作用[14]，加重配伍药物的肝毒性。与异烟肼合用时，肝损害发生率增高，且程度加重。
利福平也可与抗逆转录病毒药物相互作用，影响这些药物的血浆浓度并可导致DILI的发生[15]。
2.3吡嗪酰胺 吡嗪酰胺的肝毒性呈剂量依赖性，可能与药物在肝脏蓄积有关。吡嗪酰胺与异烟肼化学结构相似，可能通过与异烟肼相似的机制破坏肝细胞。吡嗪酰胺与利福平及异烟肼联用较利福平与异烟肼联用时的肝损害发生率高[16]。
3 危险因素
目前公认的抗结核药物性肝损害的危险因素有老年、营养不良、HIV感染、嗜酒、病毒性肝炎或携带者或既往有肝病者以及严重结核病患者。60岁以上老年人更容易发生DILI，可能因为老年人肝血流量少、肝细胞功能减低，肝微粒体酶量及活性降低、血浆白蛋白含量少、与药物结合能力降低、对药物的耐受性差，易发生肝损害。营养不良可以导致外来物质的清除率降低，从而导致DILI发生率升高[17]。
结核合并HIV患者的治疗需2～4种抗结核药和至少3种抗逆转录病毒药物，药物之间相互作用和毒性叠加，导致DILI发生率增加[18]。
乙型和丙型病毒性肝炎是较常见的慢性肝病，是结核易感人群。研究发现同时感染乙肝或丙肝的患者抗结核药物性肝损害的发生率高[19]。国内研究发现，HBV感染的132例肺结核患者肝损害发生率為35.61%，无HBV感染组发生率为17.02%，两者相差明显[20]。
4 防治
抗结核治疗前，应详细询问病史、检测肝功能各项指标，尤其是胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶等，为日后治疗过程中的对比做准备。应建议患者禁酒，同时谨慎决定是否服用其他药物。重症肝炎大都发生在治疗初期的2个月内。对这些患者应加强临床和实验监测。抗结核治疗的最初2个月应检查1次/w或检查1次/2w肝功能以后再根据患者病情延长间隔时间。对于有病毒性肝炎或治疗前肝功能已经异常者，采用对肝功能影响小的抗结核药物可防止严重肝损害的发生。
药物性肝损害的诊断需有客观依据，要求医生必须正确判断肝功损伤和用药之间的关系。停药后肝功能恢复可明确肝功能异常是因药物引起。
约20%的结核病患者接受标准抗结核治疗后早期出现无症状性转氨酶升高，通常不需处理可自行恢复[12]。
在明确肝功能异常为抗结核药物所致后，何时停药是影响预后的关键。如果血清ALT水平超过正常值5倍以上，或ALT超过正常值3倍以上并伴明显的黄疸和/或肝炎症状均应立即停药。停用原抗结核药物后，至少应选择3种无肝损害或肝损害较轻的药物继续抗结核治疗。ALT降至正常值2倍以下，可首先恢复利福平和/或乙胺丁醇的治疗，3～7d后如果ALT没有进一步升高，可继续加用异烟肼，逐渐恢复联合化疗。如ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用最后加入的药物。
一线抗结核药物导致肝功能异常时，应用氟喹诺酮类药物是安全的[20]。
目前，因抗结核药物导致肝功损害尚无特效的治疗方法，主要是以对症、非特异降酶退黄、解毒剂等。对于超敏反应性肝功能异常，可予激素冲击治疗。异烟肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生素B6静滴。
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编辑/哈涛