糖尿病周围神经病变的发病机制及治疗研究进展
【关键词】 糖尿病周围神经病变；发病机制；治疗
文章编号：1003-1383(2011)03-0356-04 中图分类号：R 587.2 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.051
糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy,DPH）是影响糖尿病患者健康最常见、最严重的并发症之一，其主要病理基础是代谢异常和循环障碍，发生率高达50%～80%，病变发生时可造成运动、感觉神经损伤，多合并有内脏神经损害和微血管病变，严重时导致糖尿病肢体坏疽甚至截肢。DPH发病机制复杂、病情多变，目前临床上尚无特异性的有效治疗方法。近年来随着糖尿病及其并发症基础研究的深入，对DPH的发病机制、诊断及治疗提出了多种思路和方法。本文就近年来的研究报道作一简要综述。
一、周围神经、病变的发病机制
1.代谢紊乱 ①多元醇、肌醇代谢通路异常。多元醇代谢通路由葡萄糖→山梨醇→果糖两步途径构成，分别由醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶催化完成。当机体处于高糖状态时，多元醇代谢途径亢奋，醛糖还原酶比已糖激酶更容易被激活，将葡萄糖还原成山梨醇，而生成的山梨醇代谢较缓慢，蓄积于易感细胞内，引起细胞内渗透压增高和水电解质平衡紊乱造成细胞受损，诱发神经细胞变性和功能损害，导致神经传导速度降低及胶质细胞轴突分离，进而出现神经节段性脱髓鞘、轴突变性坏死［1］，该破坏多见于远端感觉神经。醛糖还原酶可在许多组织中表达，包括肾皮质、视网膜毛细血管外膜细胞、神经组织、晶状体等，2型糖尿病伴周围神经病变患者外周血单个核细胞中醛糖还原酶mRNA表达量明显高于正常人［2］。另外葡萄糖与肌醇结构相近，高血糖可竞争性抑制调控肌醇运输的一种特异性钠依赖载体，使神经组织对肌醇的摄取减少，细胞内肌醇含量降低，其分解成二脂酰甘油（DAG）及三磷酸肌醇（IP3）也相应减少，造成Na+-K+-ATP酶活性下降，进一步加重神经纤维结构破坏及神经传导速度减慢、脱髓鞘等改变。②非酶促蛋白质糖基化。蛋白质的非酶糖基化是还原糖（如葡萄糖、果糖和半乳糖等）中醛基或酮基与蛋白质、脂质或核酸中的游离氨基结合形成糖基化蛋白的过程，该过程首先形成可逆的早期糖基化产物即Schiff碱，再形成较稳定的Amadori产物，接着进一步反应形成不可逆的糖基化代谢终产物（AGEs），导致蛋白质交联、构型改变及功能障碍等。持续的高血糖可引起组织蛋白（包括外周神经髓鞘蛋白）的非酶糖基化增高，造成髓神经髓鞘细胞膜结构完整性受破坏、周围神经营养障碍及神经分泌、微管系统结构和功能异常等一系列损害，而细胞内AGEs的蓄积引起巨噬细胞特异性反应，促进血管壁低密度脂蛋白的升高，引起动脉粥样硬化、平滑肌增生及蛋白转运和功能异常，间接损伤神经元［3］。冯罡等人［4］研究发现糖尿病神经病变者AGEs水平明显高于糖尿病无神经病变者及正常者 (P＜0.05），提示AGEs表达上调可能与糖尿病神经病变的发生、发展密切相关。另外AGEs还通过活化信号传导通路使内皮细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转移生长因子β（TGF-β）及血管内皮生长因子（VEGF）等，导致血管管腔狭窄、闭塞以及基底膜变厚、新生血管形成之后神经内膜血流减少，造成神经细胞缺血、缺氧，从而损害神经元和雪旺细胞致使神经变性、功能异常［5］。③其他。糖尿病患者胰岛素相对或绝对缺乏可导致神经组织的脂质代谢紊乱，直接或间接影响神经细胞功能，患者低密度脂蛋白(LDL)糖基化后形成AGEs-LDL，该产物可聚集于血管壁并交联成更大分子量的Ags，加重血管病变［6］，另外糖尿病时N-乙酰基-L-肉毒碱减少，使细胞内长链脂肪酸转运至线粒体发生障碍造成蓄积，破坏神经细胞膜正常功能。神经组织脂质代谢紊乱包括细胞内的脂质合成障碍、构成髓鞘的脂质比例失衡及膜细胞内脂质沉积等，引起Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性降低，从而导致神经功能异常。糖尿病患者常由于限制饮食使维生素摄入减少，加上消耗增多和利用障碍，导致营养神经的维生素（尤其是B族）严重缺乏，一定程度上诱导神经病变的发生。
2.神经营养因子(Neurotrophic factors,NTF)的作用 NTF是由敏感神经元的靶组织释放并起到促进神经细胞存活、分化、生长、成熟的一类蛋白质因子，该因子可与特殊受体结合后通过轴索逆转运进入细胞，促进神经元生长和再生并降低神经变性、组织病变进展、刺激轴索生成等，其中最受关注的是神经生长因子（Nerve growth factor,NGF）和胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors,IGFs），NGF对感觉神经元和交感神经元正常功能的维持是必需的，能选择性营养交感神经元及周围神经系统的小纤维感觉神经元。NGF受体有两种，分别为低亲和力的p75型和高亲和力的TrKA型，NGF及其受体等蛋白的表达降低与DPN的发生发展关系密切。动物实验表明DPH大鼠在造模2个月时坐骨神经中NGF含量明显减少［7］，而糖尿病大鼠的足、皮肤和骨骼肌中NGF水平随病程的进展而逐渐降低，提示NGF表达减少可能参与DPN的发病机制。IGFs及其受体广泛分布于中枢及周围神经系统，主要包括IGF-1（Ⅰ型）和IGF-2（Ⅱ型）两种，具有促进神经生成、修复及胚胎发育等作用。IGF-1可影响细胞信号传导通路，高表达BCL-XL、磷脂酰肌醇-3-激酶及Caspasesa级联反应，阻断氧化应激而保护神经，轴突和雪旺细胞中均存在IGF-1基因表达，可增加神经丝的形成、影响轴突和微管结构。糖尿病早期（2周）大鼠背根神经节中IGF-1的表达显著下调，而胰岛素能明显上调IGF-1mRNA的表达，提示IGF-1参与糖尿病外周神经病变的发生发展［8］。一项有关2型糖尿病外周神经病变患者与糖尿病非外周神经病变及健康人的对比研究发现［9］，前者血清IGF-2显著低于后两者（P＜0.05），且血清IGF-2与神经传导速度呈正相关（P＜0.05），进一步证实了IGFs与2型糖尿病外周神经病变的密切相关性。
3.血管因素 糖尿病患者大多伴有大血管和微血管病变，其中大血管病变主要促进动脉粥样硬化而产生缺血缺氧，而微血管病变包括毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞肿胀增生、糖蛋白沉积、管壁增厚及管腔狭窄造成周围神经滋养血管低灌注，神经组织血流不足及神经内膜和纤维缺氧、缺血，导致神经变性坏死及功能异常［10］，神经滋养微血管病变可引起单神经病变或多发性神经病变。动物实验发现DPH大鼠神经内膜血流比正常值减少33%左右，且神经受损更严重，提示高血糖状态下神经组织对缺血缺氧更敏感［11］。糖尿病患者存在多灶性缺血性近侧神经损害，而腓肠神经发现大量关闭的毛细血管，神经内膜血管内皮细胞间紧密连接数目减少或消失，引起构成血管伸进屏障紧密连接的破坏，进一步导致血钠渗透至神经内膜而使神经受损。近年来研究发现血清NO水平降低与糖尿病周围神经病变关系密切，魏辉平等［12］发现2型糖尿病周围神经病变患者NO水平明显低于糖尿病无并发症者。NO作为一种新型细胞信使分子可介导如神经传导、血管舒张及参与调节胰岛B细胞释放胰岛素的作用，神经内膜NO活性降低可对糖尿病周围神经病变的发生起一定促进作用。
4.氧化应激 氧化应激在DPN的发生中起着重要作用。机体高血糖状态下氧化应激反应增强，神经内膜生成的NO、过氧化氢、超氧阴离子等活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）增多，体内抗氧化和促氧化失衡，促氧化作用增强，直接造成神经组织和细胞的毒性反应。正常生理水平的ROS具有调节血管张力、细胞黏附及免疫反应的作用，一旦ROS大量产生就会导致细胞损伤，信号传导途径倾向于损伤性反应，发生恶性循环造成更多的ROS生成，最终导致DPH等并发症的发生。Teruyuk iUsui 等［13］研究表明AGEs在体内的大量蓄积可以通过氧自由基团对组织产生损害，而氧化应激等因此也可能影响AGEs的体内堆积。过氧化亚基阴离子（ONOOˉ）等氧化应激产物可通过聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）-1的过度表达造成氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和能量耗竭而引起周围神经组织损害，坐骨神经运动和感觉神经传导速度减慢［14］。另外线粒体DNA对氧化应激尤为敏感，氧化应激可通过多种途径改变线粒体内能量调节，如产生的O2-和ONOO-抑制必需蛋白质向线粒体的输入并使其在胞质内降解、线粒体内膜通透性增加导致细胞色素C和细胞凋亡等，神经元无法获得大量能量而造成神经元损伤，其功能丧失又将迅速启动坏死或凋亡机制，促进神经元和神经膜细胞的坏死、凋亡。
二、综合治疗的药用选择
1.纠正代谢紊乱 醛糖还原酶抑制剂（ARI）可有效抑制AR活性，预防和延缓糖尿病慢性并发症的发生发展，是治疗DPH较理想的药物，动物实验［15］表明具有较强醛糖还原酶体外抑制作用的水飞蓟素能明显降低糖尿病大鼠红细胞山梨醇含量，显著改善运动和感觉神经传导速度和血小板聚集率，并明显改善神经结构异常。主要ARI药物包括菲达瑞斯（fidarestat）、托瑞司他（tolrestate）、依帕司他（epalrestat）和AS-3201等。大多数药物由于疗效和安全性不确切使其临床应用受到一定限制，目前仍应用较多的是依帕司他，可通过抑制醛糖还原酶活性而减少山梨醇和果糖在神经细胞内的堆积，抑制高糖介导的中性粒细胞、内皮细胞黏附以及内皮细胞黏附因子的表达。刘晓满等［16］在综合治疗基础上加用依帕司他治疗糖尿病周围神经病变患者，结果依帕司他组正中神经、尺神经、腓神经及胫后神经等传导速度改善更为显著。
2.改善微循环 微血管病变和神经内膜缺血在糖尿病神经病变发生机制中的重要作用已得到临床证实，通过改善微循环可缓解微血管病变及提高神经细胞的供血供氧。临床上血管紧张素转化酶抑制剂和钙离子拮抗剂具有明显扩张血管作用，能增加神经血流量和神经内毛细血管密度而改善神经缺血缺氧、缓解DPH症状。抗血小板药物（双嘧达莫、阿司匹林等）可通过抗血小板聚集而改善微循环。上述药物还可与银杏叶、血栓通等活血中药联合使用，提高治疗效果。LipoPGE1脂微球载体注射液（商品名凯时）也是近年来临床应用较多的制剂，其主要成分是前列腺素E1，利用脂微球载体在体内的特异性分布使药物更好的分布并聚集于炎性病灶和病变血管，有效改善末梢微循环及神经血管的血供、代谢，进而改善DPH的症状，并促进受损神经组织和功能的恢复［17］。
3.神经营养和修复 NGF对神经元的发育、分化、维持正常功能具有关键作用，能改善较小神经纤维病变引起的某些病理改变和症状［18］。弥可保作为甲基维生素B12（氰钴胺）的衍生物也是应用较为广泛的药物，具有改善自发性肢体疼痛、肢体麻木、皮肤感觉减退等作用，参与核酸、蛋白质和脂质的代谢及轴突的结构蛋白的合成，同时可修复受损的神经纤维和增加神经传导速度，单独使用对周围感觉神经损害的疗效优于运动神经损害［19］。
4.改善氧化应激抗氧化剂具有明显的改善神经缺氧、神经传导及微循环的作用，可缓解神经功能损伤。α-硫辛酸是丙酮酸脱氢酶复合体的辅助因子，也是一种强效抗氧化剂，通过激活丙酮酸脱氢酶恢复磷酸肌酸/肌醇和ATP/ADP之比，清除多种细胞内氧自由基。研究发现［20］α-硫辛酸可增强Na+-K+-ATP酶活性，恢复周围神经能量消耗的主要通道，同时保护血管内皮，提高神经滋养血管的血流量，显著改善神经缺血、缺氧状态，α-硫辛酸是近年来受到广泛关注的治疗DPH的重要药物。
总之，DPH是糖尿病常见的严重并发症，对患者的生存质量和寿命构成巨大威胁，该病主要的病理基础是高血糖，发病机制较为复杂，包括代谢、血管、神经营养因子、氧化应激等多种因素，可能还与基因倾向性有关，其确切机制尚未完全清楚，给DPH的治疗造成很大的困难。虽然目前治疗DPH的药物和方法众多，但疗效不一，缺乏公认有效的措施。随着对相关发病因素更深入的研究，将有助于进一步了解DPH，并为其有效防治提供理论基础。
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(收稿日期：2011-02-26修回日期：2011-04-29)
(编辑：梁明佩)