慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者的抗凝治疗及血栓前状态研究
[摘要] 目的 研究慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性发作期合并糖尿病患者的抗凝治疗及血栓前状态。 方法 选取该院于2013年12月—2017年2月收治的73例COPD急性发作期合并糖尿病患者为研究对象，随机分为两组，对照组采用常规治疗，研究组在此基础上给予抗凝治疗，比较两组患者治疗前后的血小板和血凝功能指标变化情况，以及治疗效果。 结果 两组患者采用不同方式治疗后，血小板和血凝功能指标均呈现不同程度变化，其中FIB、D-D、HB、ET、PLT指标均显著降低，研究组的降低程度均显著高于对照组（P<0.05），而PT、APTT、t-PA、PAI-1指标变化差异无统计学意义，且研究组的总体有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 在常规药物治疗的基础上采用抗凝治疗，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者的血栓前状态，提高患者治疗效率和生活质量，具有良好的临床运用价值。
[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；糖尿病；抗凝治疗；血栓前状态
[中圖分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）11（b）-0009-04
[Abstract] Objective To research the anticoagulant therapy and prethrombotic state of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease combined with diabetes. Methods 73 cases of patients with COPD acute attack combined with diabetes admitted and treated in our hospital from December 2013 to February 2017 were selected as the research objects and randomly divided into two groups， the control group used the routine treatment， while the research group used the anticoagulant therapy on the basis of the control group， and the changes of platelet and hemagglutination indicators before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， the FIB， D-D， HB， ET， PLT of the two groups obviously decreased， and the decrease degree in the research group was obviously higher than that in the control group（P<0.05）， and there were no obvious differences in the changes of PT， APTT， t-PA， PAI-1， and the total treatment effective rate in the research group was obviously higher than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The anticoagulant therapy on the basis of the routine drugs can effectively improve the prethrombotic state of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease combined with diabetes and improve the treatment efficacy and quality of life， which is of good clinical application value.
[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Diabetes； Anticoagulant therapy； Prethrombotic state
慢性阻塞性肺疾病是临床上常见的具有破坏性的呼吸系统疾病[1]，其特征为气道炎症引起的不完全可逆的气流受限，且呈现进行性发展的态势[2]。由于病原菌感染、空气污染以及抽烟等的影响，往往会引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）[3]，典型临床症状为呼吸困难、咳嗽咳痰，痰液量增多且呈脓性。研究显示，AECOPD常导致全身炎症反应，加重肺功能损伤程度，使凝血及血气指标、炎症因子水平等恶化，容易引发患者产生2型糖尿病。慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病相互作用，容易发生感染、糖尿病酮症酸中毒、呼吸功能衰竭[4]，从而加重临床症状，诱发死亡。目前临床上主要采用疾病针对性治疗，如胰岛素降糖治疗，低分子肝素钙抗凝治疗等，以控制疾病进展，改善临床症状，避免并发症，最终提高患者生活质量，而AECOPD 患者血液多处于高粘、高凝状态，是糖尿病的一项独立危险因素。该文选取2013年12月—2017年2月收治的73例患者为研究对象，通过实例对比研究，研究慢性阻塞性肺病急性发作期合并糖尿病患者的抗凝治疗效果，及其对血栓前状态的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取该院收治的73例慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者为研究对象，随机分为两组，即：常规药物治疗联合抗凝治疗组（研究组）和常规药物组（对照组）[5]。抗凝治疗组：37例，其中男26例，女11例，年龄55～78岁，平均（66.43±7.01）岁，病程2～10年。常规药物组：36例，男26例，女10例，年龄57～75岁，平均（65.12±6.16）岁，病程2～10年。入院患者经过严格的症状体征筛选，均符合2014 版《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》以及2013 版《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准。排除标准[6]：慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等其他引起咳嗽、喘息和咳痰症状的呼吸道疾病；心脑血管疾病、肝肾功能障碍、自身免疫性疾病、内分泌系统异常等患者；依从性较差，近期参与其它研究试验者。所有患者的性别、年龄、病程病况均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，均签署知情同意书，且该方案通过伦理委员会批准。
1.2 治疗方法
对照组：常规治疗（①慢性阻塞性肺疾病急性发作期的治疗：根据患者病情选用平喘、止咳、化痰、消炎及抗生素等药物对症治疗，视情使用BiPAP呼吸机进行无创通气；②糖尿病的治疗：根据具体病情选用胰岛素、双胍类及磺脲类降糖药物）。研究组：在上述常规治疗的基础上开展抗凝治疗（患者腹壁皮下注射低分子肝素钠注射液（批号：20053198）4 250 U，1～2 次/d，持续7 d，随后持续6个月给予华法林钠抗凝治疗）。
1.3 观察指标
血栓前状态主要通过血小板、凝血功能指标来评价。血小板功能指标[7]：PT（凝血酶原时间）、APTT（活化部分凝血活酶时间）、HB（血红蛋白）、FIB（纤维蛋白原）、D-D（D-二聚体）。凝血功能指标测定[8]：t-PA（组织型纤溶酶原激活剂）、PAI-1（纤溶酶原激活剂抑制因子）、ET（内皮素） 、PLT（血小板计数）。
疗效标准：①无效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等典型症状无变化，病情甚至可能加重，如出现意识障碍、肺部听诊干湿罗音等；②有效：患者紫绀、心率、呼吸、血压等异常生命体征明显减轻，凝血功能指标以及肺功能指标显著改善；③显效：患者异常体征消失，如紫绀、肺啰音、气促、心悸等，呼吸困难症状消失，情绪、精神、饮食均正常。总有效率=（显效+有效）/总例数×100.00%。
1.4 统计方法
所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件，进行统计学分析，其中计量资料以（x±s）表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较
两组慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者在治疗前，PT、APTT、FIB、D-D、HB差异无统计学意义。分别采用不同方式治疗后，凝血功能指标呈现不同程度的变化，其中两组患者的PT、APTT无显著变化，而FIB、D-D、HB均显著降低，且研究组指标降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前后的血小板功能指标比较
两组慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者在治疗前，t-PA、PAI-1、ET、PLT均差异无统计学意义。分别采用不同方式治疗后，血小板功能指标呈现不同程度的变化，其中两组患者的t-PA、PAI-1无显著性变化，而ET、PLT均显著性降低，且研究组降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组患者治疗前后的疗效比较
两组慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者采用不同方式治疗后均有一定疗效，其中采用抗凝治疗+常规药物治疗的研究组总体有效率为91.89%，显著高于对照组（常规药物治疗组）的80.56%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 两组患者采用不同治疗方式后的临床疗效比较
3 讨论
慢性阻塞性肺疾病作为以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病，由于患者气道长期的炎性浸润，导致气道壁结构病变，如肺间质增生，气道和肺泡损伤等，最终引起肺残气量增加，肺换气功能降低[6]。患者换气功能的下降容易造成机体免疫功能退化，以及呼吸肌无力和萎缩，从而导致患者通气不足，造成高碳酸、低氧血症，随着病情的恶化，最终累及心、肝等脏器，给治疗带来极大挑战。糖尿病是一种慢性全身性代谢性疾病，一般是由于胰岛素分泌降低或糖分利用障碍而引起，表现为血糖持续升高，往往会诱发各种并发症，影响患者生活质量。AECOPD患者的全身炎症反应以及抗炎过程中使用的大剂量激素会参与2型糖尿病发病机制，导致AECOPD患者的糖尿病发病率显著高于正常人。而且2型糖尿病引发的高血糖状态容易导致细菌和病毒感染AECOPD患者的呼吸道[9]，两种疾病协同作用加重呼吸困难，损伤肺功能，造成气流受阻以及通气/灌注比例失调，严重影响患者的治疗和预后[7]。而肺通气、血流比例失衡导致患者慢性缺氧，继发性引起红细胞增多和血黏滞度增高，最终形成血流高黏、高聚、高凝及微血栓。
针对患者血液多处于高粘、高凝状态的具体因素主要包含以下几个方面：①缺氧：缺氧主要从两方面引起肺血管收缩，从而产生血液高凝状态。促进缩血管因子和抑制内皮源性舒张因子的释放，从而引起两组拮抗性物质的失调，导致凝血系统的激活，以及肺血管收缩和阻力增加；同时增加平滑肌细胞膜对Ca2+的通透性，以及促进肌肉兴奋-收缩偶联效应，导致肺血管收缩。②高碳酸血症：患者通气功能障碍导致CO2潴留，从而产生高碳酸血症。机体H+的增多会增强血管对缺氧的敏感性，使得炎症细胞释放多种炎症介质，导致血管内皮受损，引起血小板聚集粘附，最终促进纤溶酶的分泌；同时偏酸性的血液可抑制抗凝血因子的产生和受损肝脏对凝血因子的清除，以及CO2潴留可引起红细胞代偿性增加和能量代谢紊乱，从而促进红细胞聚集和血液粘度升高，最终加重了血液的高凝状态。③肺内结构的改变：主要由长期反复发作的慢性支气管及周围炎症造成。长期反复的炎症侵袭引起肺毛细血管、肺小动脉等肺组织发生解剖学改变，使得血管壁增厚，管腔狭窄闭塞，导致肺血管阻力增加[8-9]。同时肺结构的改变引起肺功能降低，患者呼吸困难往往限制其运动，长期的运动量减少或者卧床引起静脉系统淤血和静脉血栓的形成。④其他：缺氧引起内皮细胞功能的改变，从而抑制了凝血酶调节蛋白的表达，其他炎症因子的侵袭，以及患者本身抗凝血酶活性偏低，從而导致抗凝功能下降。故需在常规的平喘、止咳、化痰、消炎、降糖治疗的基础上开展抗凝治疗。
低分子肝素的抗凝治疗既能预防心脑血管疾病的发生，又能减轻炎症反应和改善血清学指标[10]。由于低分子肝素具有高的抗凝因子Xa活性和低的抗凝血酶活性，可降低FIB对红细胞和PLT的聚合黏附作用，避免血液形成高粘、高凝状态，以及降低深静脉血栓发生可能性[11]。抗凝治疗可改善机体血栓修复与重建有关的平衡体系，包括凝血因子、纤溶功能、血小板、内皮细胞功能等标志物，与多种药物相互作用，共同改善患者临床症状[7]。
该次研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者在接受不同治疗方式后，临床症状和生命体征都明显改善，但血小板功能指标、凝血功能指标均呈现不同程度的变化。其中，FIB、D-D、HB、ET、PLT指标均显著降低，研究组的降低程度均显著高于对照组，而其他功能指标变化无显著差异，且研究组的总体有效率顯著高于对照组（P<0.05），与文献报道相符。此次研究表明并不是所有的血栓前状态相关分子能准确反应患者病况或治疗效果，在对患者血液样品进行血常规、血液生化分析时，可以重点考察与疾病相关的标志物。例如D-D 是交联纤维蛋白原特异性的降解产物，其在体内的含量随病情的加重而增加，可以提示患者血液高凝状态[12]。FIB作为凝血系统中重要的蛋白质，同样是病情越重含量越高[8]，表明患者血液粘滞性变强，促进血栓形成。ET是体内强缩血管物质，缺氧可以导致其的生成和释放，通过级联放大效应引发血栓形成。患者体内HB含量偏高往往导致继发性红细胞增多症，红细胞膜代谢异常引起红细胞聚集和血液粘度升高。PLT参与止血和堵塞伤口，其含量的升高则会导致生物化学性的粘附聚合。采用抗凝治疗后，以上内源性物质含量均显著下降，表明FIB、D-D、HB、ET、PLT可以准确提示患者血栓前状态和治疗效果，从而指导患者合理用药。而经治疗后的PT、APTT、t-PA、PAI-1体内变化不显著，该次研究表明其不具临床指导意义，但不排除样本量小或者医院治疗环境对其的影响，有待进一步研究和考证。
综上所述，在常规药物治疗的基础上采用抗凝治疗，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并糖尿病患者的血栓前状态，提高患者治疗效率和生活质量，具有良好的临床运用价值。
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（收稿日期：2017-08-21）
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