仿制药开发岗位职责

浅析仿制药一致性评价片剂湿法制粒工艺的开发

仿制药质量和疗效一致性评价工作正在紧张地开展，很多人都关心产品能否顺利通过BE试验，来证明自己的产品质量。然而产品的质量，包括产品的安全性、有效性和质量可控性不仅仅通过某一批产品的BE通过证明，还是产品质量综合理解程度，产品具有持续稳定的安全性、有效性和质量可控性的体现。工艺开发是建立产品质量理解，产品质量持续稳定可控的保证手段一致。产品的工艺开发前，我们首先需要了解工艺开发的目标，并且通过工艺开发，了解各工艺因素（物料属性和工艺参数）如何直接或间接影响各项制剂质量属性变化，以及影响的程度大小，并根据研究结果建立各工艺因素，特别是关键工艺因素的控制策略，为后续产品生产和持续的质量控制提供重要的基础。

一、制剂工艺开发的基本考虑工艺因素、制剂质量属性、质量属性目标要求是工艺开发中的三个重要内容。这三项内容起初通常根据我们的经验和知识获得，并进行充分地研究评估。

1、工艺因素：包括原辅料的质量属性、工艺参数、中间体质量属性。工艺因素相互影响，并通过影响制剂最终的各项指标，影响到产品的安全性、有效性和质量稳定性，我们要选择什么样的工艺因素进行工艺研究很重要。

2、制剂质量属性：不同的剂型所需要考虑的质量属性经常差异较大。产品的质量属性，特别是关键质量属性与产品的安全性和有效性直接相关，所谓关键质量属性基于当该质量属性偏离目标要求时，可能对患者用药的安全性和有效性带来不利影响的严重程度。因此工艺开发时我们需要选定合适的质量属性，特别是关键质量属性。

3、质量属性目标要求：质量属性应该拟定什么样的目标要求，来获得产品的安全性、有效性和质量稳定性，是非常重要的。对于普通片剂而言，常见的质量属性有片剂的含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、片剂硬度、脆碎度等。这些药学质量属性中，特别要提到的是溶出度，因为在没有充分的体内研究数据的情况下，如何拟定合适的溶出度条件及其对应的溶出度目标要求通常较难界定。因此在这种情况下，我们常见的做法是首先考察不同溶出条件下参比制剂的溶出特征和溶出曲线，并选定1-2个溶出条件，用在此条件下和参比制剂溶出曲线和崩解特征的相似程度作为工艺开发时该项质量属性的目标要求。因此选定的溶出条件的正确与否对工艺开发和产品质量的可靠度必然影响很大。在没有体内预BE数据的情况下，我们通常选择具有适当溶出速度，对处方工艺的关键变化有适当区分力的溶出条件。除了有适当的区分力，此溶出条件还要综合考虑药物的理化性质、药物的胃肠道吸收特点等，据此来增加相关的溶出条件，提高溶出条件的可靠度。比如：某弱酸性药物，主要吸收部位是胃和小肠，酸性介质中的溶出度很低，我们选择溶出介质的考虑不仅是选择合适pH值的介质，也要考虑选择酸性介质中合适的增溶剂种类和浓度。

二、普通片剂高剪切湿法制粒工艺的开发普通片剂高剪切湿法制粒工艺通常包含如下工艺步骤：原辅料前处理、干粉混合、湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片。工艺开发时，脑子里首先需有一个清晰的工艺开发流程，有一个以终为始的工艺开发思路。首先应考虑到最终片子的各项质量属性，如片剂的含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、片重差异、硬度、脆碎度等。然后结合经验和知识思考上述工艺步骤中的哪些步骤、以及该步骤中的哪些工艺因素（物料属性和工艺参数）可能对片剂的哪些质量属性有较大影响。进一步，每个工艺步骤的工艺因素如何通过对中间体的质量属性的影响，一步步过渡到对最终制剂质量属性的影响，这样才能针对性地进行工艺开发。通过开发了解每一个步骤的工艺因素如何影响到最终制剂的质量属性，或通过影响中间体质量属性而过渡到影响最终制剂的质量属性。通过研究对整个工艺有充分地了解，并建立对产品的质量控制策略（原辅料控制策略、工艺参数控制策略、中间体控制策略、成品控制策略等）。具体研究时，可以将工艺倒过来考虑，因为最终制剂的质量属性往往受到前一个工艺步骤的物料属性和工艺参数影响，而前一个步骤的物料属性又往往受到其前面步骤的物料属性和工艺参数的影响。例如：对于湿法制粒的片剂而言，压片是片剂最终获得的最后一步，那么该步骤中压片的工艺参数和颗粒的质量属性是决定片剂各质量属性是否符合拟定目标要求的关键，而颗粒的质量属性又往往受到前面步骤的物料属性和工艺参数的影响，因此工艺开发过程中首先需特别重点关注和研究颗粒的质量属性（如颗粒的粒度、密度、流动性、水分等等）。由于颗粒的质量属性不能自行设定，受到前面几个工艺步骤的影响，因此工艺开发过程中需重点关注和研究各步骤工艺因素对颗粒质量属性的影响，以及进一步过渡到对最终制剂质量属性的影响，建立颗粒质量属性的控制策略。工艺开发时，选定考察的工艺因素和质量属性思路如下：第一步：分析制剂关键质量属性；
第二步：对于每一个工艺步骤，分析影响到上述制剂关键质量属性的中间体关键质量属性；
第三步：分析可能影响上述工艺步骤中中间体关键质量属性，进而影响到制剂关键质量属性的工艺因素，并进行考察。此外，有些工艺步骤及其工艺因素，不易通过对中间体质量属性（如颗粒的质量属性）的影响，而评估其对最终制剂的影响，如总混润滑步骤，难以通过对颗粒的常规质量属性的影响，评估其对制剂质量属性的影响。因此研究时还需要选择最终成品的质量属性，研究该步骤工艺因素对最终成品质量属性的影响。如润滑剂润滑强度对片剂硬度、溶出度的影响等。因此除了结合每个工艺步骤的工艺因素通过对中间体关键质量属性的影响而影响到制剂关键质量属性外，我们还需要通过直接对制剂质量属性影响的评估，来研究每个工艺步骤中的工艺因素的影响。以下列表说明片剂高剪切湿法制粒工艺开发时工艺因素和质量属性选择的考虑。工艺步骤主要关注的工艺因素（工艺参数和物料属性）主要考察的质量属性选择理由干粉混合

1、原辅料粒径

2、混合速度和时间

3、混合物的填充体积

4、混合顺序

1、混合均匀度

2、混粉含量混粉的含量和混合均匀度，可能影响到制剂的含量和含量均匀度。选择

1、原辅料粒径、

2、混合速度和时间、

3、填充体积、

4、混合顺序等可能影响到混合均匀度和混粉含量的工艺因素湿法制粒

1、搅拌速度

2、切刀速度

3、制粒时间

4、润湿剂量

5、润湿剂加入方式

6、湿整粒筛目

1、颗粒的粒度

2、颗粒的流动性

3、颗粒的堆密度

4、不同压片压力下的片剂的硬度、脆碎度。

5、片重差异

6、片剂的含量、含量均匀度

7、片剂的溶出度颗粒的质量属性直接影响到片剂的质量属性。本步骤中所列的湿法制粒相关工艺参数可能对颗粒的质量属性有很大的影响，并因此影响到片剂的质量属性。通过这些工艺研究，了解颗粒质量属性是否以及如何影响片剂质量属性，以及湿法制粒的工艺因素如何影响颗粒质量属性干燥整粒

1、干燥温度

2、干燥时间

3、鼓风强度

1、颗粒水分

2、有关物质

3、颗粒的粒度、流动性、堆密度

4、不同压片压力下的片剂的硬度、脆碎度。

5、片重差异

6、片剂的含量、含量均匀度

7、片剂的溶出度同前一步骤，颗粒的质量属性（粒度、堆密度、流动性、水分、有关物质）直接影响到片剂的质量属性。本步骤所列干燥整粒的工艺因素可能影响到这些颗粒的质量属性，进而影响到片剂的质量属性，通过研究，了解干燥整粒的工艺因素对颗粒的影响，以及进一步过渡到对片剂的影响。总混润滑

1、总混时间

2、润滑强度

1、片剂硬度、脆碎度

2、片剂溶出及溶出均一性颗粒润滑过度经常会导致片剂的可压性变化，影响硬度和脆碎。另外可能对溶出度造成一定的影响，因此考察本步骤中所列工艺因素对片剂相关质量属性的影响。压片

1、压片压力

2、压片速度

3、颗粒质量属性

1、片剂外观

2、片重差异

3、硬度、脆碎度

4、溶出度在若干批次片剂的工艺过程中，压片工艺时，自然需要考察该步骤重点工艺因素，包括颗粒质量属性、压力和压片速度等对片剂的质量属性影响。所选择的片的质量属性均是可能受到该步骤工艺因素变化影响较大或可直接反应其他关键质量属性是否符合目标要求的指标，如片重差异等。

药库岗位职责

药品会计：负责药库账务的日常处理工作

1.凭药品保管签验的送货单，经科主任审核签字后办理入库手续并打印入库单（一式四联：财务、保管、会计、客户）。

2.凭药房、病区、科室的领用计划单办理出库调拨手续并打印出库（调拨）单（一式四联：财务、保管、会计、科室）。

3.按月完成财务报表、信息统计、科室对账、发票结算工作，上报药剂科。定时向临床科室通报药品供应情况，短缺品种即时预警。

4.及时完成精麻药品网报、“三统一”药品网采录入工作。

5.按时完成药品调变价和药品报损报废工作。

6.按期完成药企和药械的年度资质备案和随货资质存档工作。 药品保管：负责药械库房管理工作

1.加强库房管理，做到标识清楚，陈列有序、整洁卫生；
按货架、层次、位置码（摆）放药品；
按先进先出、近效期先出的原则依次出库。

2.做好在库药械的养护工作，按要求仓储条件存放（通风、冷藏、避光）。

3.收集科室、药房申领计划，报药品会计完成出库调拨工作。

4.根据库存及使用情况即时提出采购计划，报药剂科，履行审批手续，保证供应。定时向科室主任、分管院长通报药械库存及供应情况。

5.负责来科药械的验收登记工作。

6.做好不合格药品的收集、统计、报损工作。

药浴室岗位职责

1.迎接进出的药浴室的患者，主动招呼患者。

2.在患者来药浴室之前先约好时间，提前将患者所用的药煎好，水烧好，温度调至患者适应的温度。

3.提前为患者准备好饮用热水及药浴中紧急情况急需物品。 4.药浴室人员负担着看管患者衣物及物品的责任，要求工作人员一定要有责任心。

5.负责向患者讲解药浴过程中注意事项、药浴时间、药浴功效和特色。 6.在患者泡药浴期间工作人员要全程陪伴，不得离开患者视线范围，若患者出现不是症状立即通知医师并采取急救措施。

7.药浴池患者用完之后消毒，必须做到一患者一药浴池隔离膜。 8.坚守岗位，不许无故脱岗，串岗，有患者时绝不允许坐视或做一些不礼貌的动作，双手交叉向前或垂直向下，不许有弓背、弯腰、曲腿、说笑、抽烟、吃零食等行为发生；

9.无患者时，可以在自己的工作区学习或作息，时刻做好为患者药浴的准备。

10.听从领导安排的临时工作。

药士岗位职责

一、在药剂师的指导下进行工作。

二、按照分工，负责药品的预算、请领、分发、保管、采购、报销、回收、下送、登记、统计和药品制剂与处方调配等工作。

三、主动深入科室，征求意见，木断改进药品供应工作，检查科室药品的使用、管理情况，发现问题及时研究处理，并向上级报告。

四、担负药剂员的业务学习和技术指导。

五、认真执行各项规章制度和技术操作规程，严格管理毒、麻、限剧、贵重药品，严防差错事故。

软件开发岗位职责1.参与项目需求分析,研究项目技术细节，进行系统框架和核心模块的详细设计；
编写相应的技术文档；
2.根据新项目开发进度和任务分配，开发相应的软件模块；
根据需要及时修改、完善软件；
3.根据公司要求规范，编写相应的技术文档；
编制项目文档、记录质量测试结果。4.研究项目技术细节；
完成项目初始至终结的全部技术跟踪协调工作5.根据开发进度和任务分解完成软件编码工作，配合测试工程师进行软件测试工作；
6.参与客户沟通、项目需求调研分析并维持良好的客户关系；
编写需求分析报告。7.编写完整的的周以及月度计划，并根据月度计划和日计划，完成相应项目的模块功能开发。8.协助公司其他部门完成客户的技术问题答疑，平台bug的改正，及时解决客户提出的相关的平台问题解决，以及新功能的开发工作！9.每日进行工作的日志汇报，记录当日的完成的开发任务，完成的bug修改的个数，以及未完成的工作计划，并对第二天的工作计划做一个计划。10.进行svn代码提交时，根据各个类，做好提交的记录，备注等！11.配合生产部门，进行设备的测试和调试工作，并在测试和调试期间找出问题导致的因素，并有效的解决！

中国药事２０１４年第２８卷第６期

５７３·监督管理·仿制药质量一致性评价各部门职责许鸣镝，牛剑钊，张启明＊

中国食品药品检定研究院，北京　１０００５０摘要：　２十二五”规划，明确提出将全面提高仿制药质量。本文根据０１２年初，国务院下发药品安全“，对仿制药质量一致性评价工作中国家食品药品监督管理总局发布的《仿制药质量一致性评价工作方案》所涉及部门的职责做出了更为详细的解读。关键词：　仿制药；
一致性评价；
部门职责

）０中图分类号：Ｒ９５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２７７７７（２０１４６０５７３０３－－－ＴｈｅＲｅｓｏｎｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆＶａｒｉｏｕｓＤｅａｒｔｍｅｎｔｓｉｎｕａｌｉｔＣｏｎｓｉｓｔｅｎｃＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｓ

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关于印发０１２年１月２０日下发了《 国务院于２

［１］

，其中主十二五”规划的通知》国家药品安全“

药要任务和重点工作之一是针对２００７年修订的《品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。２０１２年３月９日国家食品药品监督管理总局２］

，内发布了国家药品安全“十二五”规划的解读［十二五”容指出国家食品药品监督管理总局将在“期间，对以基本药物、医保目录品种为主的临床常用的化学药品仿制药与原研药进行质量一致性研究和评价，初步估计涉及上千个品种。为做好仿制药质量一致性评价工作，２０１２年仿１１月２２日国家食品药品监督管理总局起草了《》，向制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）３］。经过为期近３周的公示，收集和公众征求意见［

１　国家食品药品监督管理总局

国家食品药品监督管理总局负责总体组１织，按期、分批组织信息发布。发布内容包括：年度工作计划；
研究品种和研究机构；
具体开展品种评价的时间；
公布通过质量一致性评价的品种、名称、批准文号、生产企业名称、以及溶出曲线等一致性评价数据。

成立仿制药质量一致性评价工作办公室２（，设在中国食品药品检定研以下简称工作办公室）究院。

２　国家食品药品监督管理总局仿制药工作办公室

工作办公室设在中国食品药品检定研究院。负责仿制药质量一致性评价工作的具体实施和技术审查。主要包括：组织制定仿制药质量一致性评价的技术指导原则、方法、判定标准及一致性评价申报资料要求等研究工作；
组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查；
建设保障措施，确保整体工作顺利开展。２．１　仿制药的研究汇总了药品行业各方面的意见与建议，于２０１３年仿制药质量一致性评价工２月１６日正式发布了《［４］，在工作方案中对各部门的职责做出了作方案》明确规定。

：６：作者简介：许鸣镝，硕士；
研究方向：药物分析；
Ｔｅｌ０１０７０９５５０２；
Ｅ－ｍａｉｌｆｚｉｆｄｃ．ｏｒ．ｃｎ＠ｎｙｇ：６：通讯作者：张启明，主任药师；
研究方向：药物分析；
Ｔｅｌ０１０５１１４８７０；
Ｅ－ｍａｉｌｚｍ＠ｎｉｃｂ．ｏｒ．ｃｎｑｐｐｇ５７４制定仿制药质量一致性评价年度工作计１划，确定每年度拟开展评价的品种和负责方法研究的机构，并组织和建立相关的同行评价的专家队伍，按照参比制剂确定的程序和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外公布。加强对相关药品检验机构的组织协调和技２术指导。对药品检验所提交的研究方法，由工作办公室组织专家进行同行评价，根据药物性质和剂型特点，确定各品种体外评价方法及是否需要进行生物等效性试验。确定质量一致性评价的方法和判定标准。组织药品检验机构的专家，对药品生产企３业起草的仿制药质量一致性体外评价方法和判定标准进行审查，对于符合要求的评价方法和判定标准，经公示后对外发布。２．２　仿制药的审查工作办公室在收到一致性评价研究资料后，组织专家委员会进行审查。经审查符合要求的，报国家食品药品监督管理总局批准。对于经审查不符合要求的资料，由工作办公室告知药品生产企业及其所在地省级药品监督管理部门。２．３　仿制药评价的保障工作成立专家委员会。成立仿制药质量一致性１评价专家审评委员会，协助工作办公室审定仿制药质量一致性评价工作的相关技术指导原则、评价方法和判定标准，审评企业提交的仿制药质量一致性评价资料，并对重大技术问题进行审核。信息化建设。中国食品药品检定研究院在２其网站建立了仿制药质量一致性评价工作信息专栏，建立了沟通平台，发布有关信息，引导和规范药品生产企业开展研究工作，保证评价工作的公开、透明。３　省级药品监督管理部门省级药品监督管理部门负责行政区域内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。做好仿制药质量一致性评价资料的受理、１生产现场检查和抽样检验、资料汇总和报送工作。省级药品监督管理部门收到药品生产企业质量一致性评价研究资料后，应根据核准的／申报的工艺，组织生产现场检查，现场抽取连续生产的３批样品，送工作办公室指定的药品检验机构进行复核检验。省级药品监督管理部门收到药品检验机构复核结果后，将研究资料、现场检查及汇总的检验报告

中国药事２０１４年第２８卷第６期

一并报工作办公室。

）加强日常监督检查。加强生产现场检查；
（２

加强监督抽验。对不按照核准的工艺和处方组织生产的、所生产的药品不符合质量标准或质量一致性要求的，依法做出处理。在规定时间内未通过质量一致性评价的，应当暂停生产；
药品批准文号有效期届满时，仍未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销批准文号。

）各级药品监督管理部门要与本级政府有关（３

部门加强沟通与协调，在招标、采购、定价和医保报销方面出台鼓励措施。

４　承检机构

（１）承担任务的机构，根据相关技术指导原则，按照起草、复核、公示等程序，拟定各品种质量一致性体外评价方法和判定标准，报工作办公室。

参照相关技术指导原则，结合同品种的国家药品标准提高工作和国家药品评价性抽验工作，做好评价方法的研究。建立与国外被仿制药生产企业及国内药品生产企业的沟通渠道，收集市售样品，以使仿制药品达到或接近国际先进水平为目标，制定评价方法。

药品检验机构收到样品后，应按照公布的２

评价方法、判定标准及质量标准对样品进行复核，并将复核结果报药品生产企业所在地省级药品监督管理部门。

涉及处方、工艺变更、相关补充申请涉及３

的注册检验也由该药品检验机构承担。

５　药品生产企业

药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。

方法及标准研究１

对于国家食品药品监督管理总局安排评价的品种，主动与药品检验机构联系，积极参与方法研究，并给予大力支持和配合。

对暂未安排评价的品种，鼓励药品生产企业主动开展研究工作。药品生产企业负责起草仿制药质量一致性体外评价方法和判定标准，并将相关资料报工作办公室。

企业对仿制药的自评价与资料申报２

应按照公布的评价方法、标准及有关技术指导原则，以参比制剂为对照药品，全面深入开展与参比制剂的对比研究，解决质量关键问题，实现与参比制剂在内在物质和临床疗效方面的一致性。中国药事２０１４年第２８卷第６期企业在规定时间内完成研究工作，将质量一致性评价研究资料报所在地省级药品监督管理部门。对需要变更处方、工艺改进等，应按《药品注册管理办法》的要求进行申报。参比制剂生产企业应按要求制作并提供参３比制剂，配合做好评价方法和标准的起草等工作。［］４［］２［］３

５７５

／国家药品安全“十二五”规划解读［ＥＢＯＬ］．［２０１２０３－－］：／／／Ｗ／／０９．ｈｔｔｗｗｗ．ｃｆｄａ．ｏｖ．ｃｎＳ０１ＣＬ０１００６９６６６．ｈｔｍｌ．ｐｇ国家食品药品监督管理局注册司关于征求《仿制药质量一致》意见的通知［／性评价工作方案（征求意见稿）ＥＢＯＬ］．［：／／／ＷＳ／／２０１２１１２２］．ｈｔｔｗｗｗ．ｃｆｄａ．ｏｖ．ｃｎ０１ＣＬ０７７８－－ｐｇ７６１３８．ｈｔｍｌ．

国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工／］：／／作的通知［ＥＢＯＬ］．［２０１３０２０６．ｈｔｔｗｗｗ．ｓｄａ．ｏｖ．－－ｐｇ参考文献：

ｃｎ／ＷＳ０１／ＣＬ０８４４／７８５１６．ｈｔｍｌ．［１］国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１２－０１－２０］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｚｗｇｋ／２０１２－０２／１３／ｃｏｎｔｅｎｔ＿２０６５１９７．ｈｔｍ．

（收稿日期　２０１４－０４－２０ 编辑范玉明）

　

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